血浆网膜素1与2型糖尿病周围神经病变及其严重程度关系的研究*

宁改君，许峥嵘，谷君，任卫东

（河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000）

糖尿病被认为是21世纪最具挑战性的健康卫生问题，全球范围内2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者人数达4.15亿，其中我国T2DM患者人数约为1.10亿，高居世界首位[1-2]。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是T2DM常见慢性并发症，累及患者感觉、运动及自主神经，可导致严重的感觉缺失、疼痛、难治性溃疡、感染及坏疽，最终截肢致残，甚至诱发多脏器功能障碍而危及生命，是T2DM患者致残致死的主要原因[3-5]。血浆网膜素-1（Omentin-1）是新型脂肪因子，具有胰岛素增敏作用，最新研究发现其与糖尿病肾病、糖尿病血管病变、糖尿病视网膜病变及糖尿病合并骨质疏松关系密切[6-9]。但Omentin-1与DPN间的关系目前国内外尚未有研究报道，本研究将分析T2DM患者Omentin-1与DPN间的关系，并探讨Omentin-1水平与评估DPN严重程度的多伦多临床评分系统（Toronto clinical scoring system, TCSS）评分间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月-2017年9月河北北方学院附属第一医院接受诊治，并签署知情同意书且资料完整的T2DM患者122例。其中，男性69例（56.6%），女性53例（43.4%）；平均（54.3±15.6）岁。依据2013年中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南》中糖尿病远端对称性多发神经病变的诊断标准[10]，将研究对象分为单纯T2DM组（对照组）67例和合并DPN组（DPN组）55例。排除标准：①合并严重心脑血管疾病，如12个月内的心肌梗死、失代偿性心力衰竭、严重心律失常、脑梗死、脑出血等；②严重肝肾功能不全；③合并其他内分泌疾病，如甲状腺功能异常、肾上腺皮质功能紊乱等；④合并其他糖尿病并发症，如糖尿病肾病、糖尿病单神经炎等；⑤已知的由恶性贫血或酒精中毒等其他原因导致的周围神经病变。经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集

收集研究对象基本临床资料，包括年龄、性别、身高、体重、体重指数（body mass index, BMI）= 体重（kg）/身高2（m2）、T2DM 病程、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）及药物治疗情况。禁食12 h后采集上肢静脉血用于实验室指标检查，包括空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbAlc）、空腹胰岛素（fasting insulin, Fins）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋 白（low density lipoprotein, LDL）、Omentin-1等。胰岛素抵抗系数（homeostatic model assessment for insulin resistance index, HOMA-IR）采用稳态模型评估HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，取其自然对数统计分析。所有实验室指标测定均由我院检验科完成。

DPN严重程度应用TCSS评分进行评估，TCSS评分综合现神经症状评分、神经反射评分及感觉功能检查评分，具有良好的灵敏度和特异度[11]。TCSS评分分级：0～5分为非DPN患者，6～8分为轻度DPN，9～12分为中度DPN，13～19分为重度DPN[12]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料用例（%）表示；满足正态分布的计量资料采用方差检验分析，不满足正态分布的计量资料采用秩和检验；计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法分析。采用多因素Logistic回归分析，确定DPN危险因素。作Omentin-1诊断DPN的受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，计算曲线下面积及95%置信区间。作Omentin-1与TCSS评分间的散点图，根据两者关系建立线性回归方程分析两者间相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DPN组与对照组患者临床资料比较

本研究122例T2DM患者并发DPN 55例，发生率为45.08%。两组患者间年龄、性别、BMI、SBP、DBP及药物治疗，差异无统计学意义（P＞0.05）；DPN组患者的T2DM病程长于对照组（P＜0.05）。DPN组患者的FPG、HbAlc及HOMA-IR水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者间HDL、LDL、TC及TG水平，差异无统计学意义（P＞0.05）。DPN组患者的Omentin-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 Omentin-1与各指标相关性分析

Omentin-1与 HOMA-IR（r=-0.375，P=0.000），及HbAlc（r=-0.445，P=0.000）均呈负相关。见图1、2和表2。

2.3 DPN危险因素分析

将T2DM患者各临床变量纳入单因素Logistic回归，发现DPN的相关因素包括T2DM病程、FPG、HbAlc、HOMA-IR及Omentin-1。见表3。进一步多因素Logistic回归分析显示，HbAlc[O^R=4.003（95%CI：1.016，10.776）]和 HOMA-IR[O^R=4.595（95%CI：1.709，12.324）]为DPN的危险因素，而Omentin-1[O^R=0.257（95%CI：0.112，0.589）]为DPN的保护因素。见表4。

2.4 Omentin-1诊断DPN效率分析

应用ROC曲线分析Omentin-1诊断DPN的效率，曲线下面积为 0.713（95%CI：0.622，0.804），且当Omentin-1切值取18.8 ng/ml时，其诊断效率最高，敏感性为69.7%，特异性为71.8%。见图3。

2.5 Omentin-1水平与TCSS评分相关性分析

以Omentin-1水平为X，TCSS评分为Y作散点图，显示Omentin-1水平与TCSS评分之间存在线性相关趋势；进一步对两者进行线性相关分析发现，Omentin-1与TCSS评分呈负相关（r=-0.606，P=0.000）。见图 4。

表1 DPN组与对照组患者临床资料比较

图1 Omentin-1与HOMA-IR线性回归

图2 Omentin-1与HbAlc线性回归

表2 Omentin-1与各指标相关性分析

表3 DPN单因素Logistic回归结果

表4 DPN多因素Logistic回归结果

图3 Omentin-1诊断DPN的ROC曲线

图4 Omentin-1与TCSS评分线性回归

3 讨论

随着近年经济的高速发展、生活方式改变及社会老龄化，我国现已成为全球T2DM患者最多的国家，T2DM患病率高达9.7%[2]。DPN是T2DM常见的慢性并发症之一，发病率达30%～90%[13-14]，本研究中122例T2DM患者并发DPN 55例，发生率为45.08%，与上述研究结果相符。Omentin-1作为新型脂肪因子，在T2DM中发挥重要作用，正成为当今糖尿病领域的一个研究热点。Omentin-1全程参与机体血糖和胰岛素的调节，与血糖调节功能正常人群比较，Omentin-1水平在T2DM患者中降低[15]。本研究进一步发现，DPN患者的Omentin-1水平低于单纯T2DM患者，且与HbAlc、HOMA-IR均负相关，提示Omentin-1与血糖及胰岛素调节密切相关。SENTHILKUMAR等[6]研究亦发现Omentin-1水平与HbAlc、HOMA-IR呈负相关，与本研究结果相一致。

Omentin-1可通过增强丝苏氨酸蛋白激酶磷酸化提高机体对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖转运，促进脂肪细胞的糖摄取，进而降低血糖，并能抑制肿瘤坏死因子α诱导的炎症反应而发挥抗炎作用，近年被视为T2DM的保护性细胞因子[16-17]。现已有多项研究指出，Omentin-1是糖尿病肾病、糖尿病血管病变、糖尿病视网膜病变及糖尿病并发骨质疏松等一系列糖尿病慢性并发症的保护因素[6-9]，而目前国内外尚未有关于Omentin-1与DPN间关系的研究报道。本研究通过对T2DM患者的临床资料分别进行单因素和多因素Logistic回归分析首次发现，Omentin-1亦为DPN的保护因素。Omentin-1基因位于染色体lq22-q23，HAVEL等[18]研究表明该区域与T2DM发病及病情进展密切相关；分子水平研究[19]证实，Omentin-1可参与调控胰岛素的功能；WATANABE等[20]研究指出，Omentin-1水平降低，可导致机体内脏及皮下组织或其他胰岛素敏感组织对葡萄糖转运受限，使血糖控制不佳，进而增加罹患T2DM慢性并发症的风险，上述研究均有力支持了本研究结果。本研究还发现DPN患者的糖代谢指标FBG、HbAlc及HOMA-IR高于单纯T2DM患者，且HbAlc与HOMA-IR为DPN的危险因素，可能原因为：HbAlc与HOMA-IR异常升高使T2DM患者神经细胞内氧化应激反应增强及葡萄糖多元醇通路激活糖基化终末产物增多，引起神经细胞水肿、变性甚至坏死；并激活蛋白激酶C途径损伤血管内皮细胞造成神经微循环障碍，最终导致DPN[21]。

DPN起病过程隐匿，临床尚缺乏有效治疗方法，一旦发生难以逆转，将严重影响患者生活质量，因此DPN重在早期筛查预防[14]。本研究应用ROC曲线对Omentin-1辅助诊断DPN的效率进行探索，发现曲线下面积为0.713，且当Omentin-1切值取18.8 ng/ml时，其诊断效率最高，敏感性为69.7%，特异性为71.8%，临床应用价值高。

TCSS评分是目前多种DPN评分系统中较为成熟完善且操作简单易行的评分系统，其结果与神经电生理检查及神经形态学检查一致性程度高，临床已广泛用于DPN严重程度的评估[11]。本研究通过对Omentin-1与TCSS评分进行线性相关分析发现，Omentin-1与TCSS评分负相关，即患者Omentin-1水平越低，TCSS评分越高，DPN病情越严重。

综上所述，DPN患者中Omentin-1水平低于单纯T2DM患者，且Omentin-1是DPN的保护因素，在T2DM患者中可辅助DPN诊断及其严重程度的评估，临床应用价值高。本研究为单中心研究，样本量较小，研究结论需经多中心、大样本量研究进一步验证。