弥散张量成像在感音神经性聋患者中枢听觉成像中应用的研究进展

毛弈韬王菁赵璐晴伍伟景廖伟华

1中南大学湘雅医院放射科（长沙410008）

2中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉头颈外科（长沙410011）

3中南大学湘雅医院病理科 中南大学基础医学院病理学系（长沙410013）

感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss，SNHL）是指发生病变的部位位于耳蜗及其之后的听觉通路，不同于外耳道或者中耳病变所引起的传导性聋，相当一部分感音神经性聋往往是永久性的且较难逆转[1]。影像学是进行这方面研究的重要手段，对于感音神经性耳聋患者的影像学评估通常包括高分辨率CT（HRCT）颞骨成像和磁共振内耳水成像，结合这两种成像技术足够评估中耳、内耳解剖上的异常及听神经的完整性，但对于耳蜗核及以上的中枢听觉通路的功能评估却难以提供有效的信息[2]。随着磁共振技术的发展，越来越多的新技术得以开发出来。磁共振弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）是上世纪90年代发展起来的一种基于体内水分子弥散特性的磁共振成像方法[3]，可以在中枢神经系统追踪神经纤维束的走行，并对反应弥散特征的指标进行测量，借以评估神经通路的完整性，在一些神经相关性疾病的研究与探索中正发挥着越来越重要的作用。听觉剥夺对中枢听觉系统神经纤维连接结构完整性会产生负性影响，本文就DTI技术在感音神经性聋患者中枢听觉成像中的研究应用作一综述。

1 DTI成像技术基本原理

人体组织内的水分子在不断进行着弥散运动，这也是自然界中一种最基本的物理现象。体内水分子的弥散运动受到其所处的组织结构环境、细胞生理状态等因素的影响。对于一些有序且规则排列的组织结构（如神经纤维束），水分子往往倾向于沿着某一特定方向（如神经纤维束的走行方向）进行弥散。简单地说，DTI成像即是利用特定组织内水分子的这一弥散特点对神经纤维束的走行进行追踪。DTI本质上是弥散加权成像（Diffusionweighted imaging，DWI）的一种改进和提升[4,5]。在DWI成像中，弥散速度越快的水分子，其信号丢失得越多，而弥散速度越慢的水分子（即弥散受限的水分子），其信号保留得越多，从而表现出相对高信号。对于DWI，表观弥散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）是描述弥散特征的指标，它直观地反应了弥散受限的程度，其值越大，表明其弥散越不受限。DTI在DWI成像的基础上增加了有限个弥散梯度磁场施加方向（至少6个方向），通过计算这些方向上的弥散快慢（λ值），构建出一个三维弥散方向矢量图，通过这个矢量图可以拟合出一个三维椭球体，而这个椭球体的最大长径即是弥散的主轴方向（即弥散发生的最主要方向，图1）[6]。由此可得出弥散张量的几个重要参数[7]（图2）：1.各向异性分数（Fractional anisotropy，FA），FA反映的是弥散各向异性的程度，其取值从0到1，越接近于0，表明弥散矢量图拟合的椭球体越“短胖”，即越接近于球形。而其值越接近于1，则表明该椭球体越“瘦长”。可以直观地认为，FA值越大，说明该区域的水分子弥散越具有趋同性。2.轴向弥散度（Axial diffusivity，AD）和径向弥散度（Radial diffusivity，RD），AD和RD分别反映的是平行和垂直于主轴方向的弥散程度。3.平均弥散度（Mean diffusivity，MD），MD反映某个弥散张量在各个方向上的平均弥散程度。对于DTI中的每一个体素都可以计算出其弥散张量（即三维弥散矢量图），从而得到椭球体的主轴方向。进行纤维束追踪有两种方法：确定性示踪法即是连接每一个相邻体素中的这些主轴方向得到神经纤维束示踪图（图3）；而概率性示踪法则将主轴方向作为一个方向概率，在这一方向邻近处仍可能存在某些其它方向，将所有这些概率方向进行连接，而实际通过两个体素之间的连接数目在所有连接中的占比即是两个体素间的连接概率。这便是对弥散张量成像基本原理的简要概述。对于听力损失者，现有证据表明中枢听觉通路上多数区域存在微观生理结构的改变，进而影响局部水分子的弥散特征，这可以从DTI的弥散指标上反映出来[8-14]。中枢神经系统内的神经纤维粗细、密度、走行方向、神经纤维的髓鞘化程度，周边神经胶质细胞的密度及其与神经元的紧邻程度是构成水分子扩散各向异性的生理结构基础，当有病变累及神经纤维或其髓鞘，局部结构完整性遭到破坏，则局部FA值下降，而此时的AD、RD及MD值不一定下降甚至有所升高。而在损伤修复阶段或神经纤维发育及重塑阶段，由于局部的微观生理结构趋于有序，FA值一般逐渐升高，AD可有一定程度增高，RD和MD一般有所下降。但需要注意的是，在某些神经结构十分成熟完整且无病变的白质区域，其FA值也是较低的，这往往是因为局部的神经纤维走行存在多个不同方向，而DTI扫描的空间分辨率无法区分这些纤维位置的细微差别，致使不同方向的纤维束彼此间带来的各向异性效应相互抵消[12]，此时的AD值和RD值较为接近，而MD值也相对较低。因此，这些指标难以准确映射到具体的临床意义上，在用这些指标作出临床解释时需要结合其代表的生理意义综合考虑。

图1 左图为DTI显示的基底节区层面白质纤维走行，不同颜色代表其不同的走行方向；右图为左图小黑圈所在体素（胼胝体膝部偏左）在64个梯度方向上计算的DTI弥散矢量图。v1,v2,v3分别为三个特征向量，蓝色圆圈及线条表示在各个弥散梯度施加方向上的弥散速率（以线条长短表示）Fig.1 Left:the 2-D presentation of white matter fibers tractography of basal ganglia region,the directions of fibers are RGB color scaled;Right:DTI diffusion vectors calculated based on 64 gradient directions within the specified voxel(black circle,left rim of genu of corpus callosum)in left panel,v1,v2,and v3 are the three eigenvectors,blue lines and circles represent their respective gradient directions and diffusion rate(line length represents rate)

图2 一名正常听力成人志愿者STG层面的DTI参数图Fig.2 The diffusion scalar metrics of a normal hearing adult volunteer in axial STG level

图3 确定性示踪法追踪出的全脑白质纤维束走行图Fig.3 The 3-D presentation of white matter fibers tractography of the whole brain

2 听觉通路上的感兴趣区

中枢听觉系统由脑干及其以上与听觉相关的中枢神经系统组成，包括位于这条神经通路上的不同层级和部位的神经核团以及这些核团之间的纤维连接。这些核团由下至上分别为耳蜗核（cochlear nuclei，CN）、上橄榄复合体（superior olivary complex，SOC）、外侧丘系（lateral lemniscus，LL）及其核团、下丘（inferior colliculus，IC）、内侧膝状体（medial geniculate body，MGB）和听皮层（auditory cortex，AC）。在这条通路上各级神经元有序排列，不管是在纵向还是同一层级之间均存在广泛而复杂的联系，由此构成听觉系统神经元及神经纤维的系统性分布以及解析输入性听觉信号的基础[15]。神经纤维微观结构及彼此间联系的完整性也构成神经电生理活动及信号传递的基础，这对引出具有评估及诊断意义的听觉诱发电位亦具有重要意义[16]。对于听觉功能成像的研究，关注听皮层相关区域如颞叶的Heschl回（Heschl gyrus，HG）、颞上回（superior temporal gyrus，STG）、听辐射（auditory radiation，AR）的研究相对较多，其次关注的感兴趣区为下丘（IC）和外侧丘系（LL），也有部分研究关注耳聋患者的听神经。

3 SNHL患者听觉中枢DTI成像研究

3.1 老年性聋

老年性聋是一种听觉功能退行性改变，通常伴随着耳蜗毛细胞的减少，多以累及高频区为主，近来有研究认为其可能与慢性炎症有关[17,18]。对老年性聋患者的DTI研究发现在中枢听觉系统各区中的弥散指标有显著变化。Profant等[19]将其受试对象分为老年性聋（＞65岁）与正常对照组（＜65岁），发现对于老年性耳聋患者，HG区的RD值相对于正常对照组明显减低，但是FA值、MD值和AD值却未见明显减低（AD值甚至有所升高）。而HG区以下听觉通路白质区的RD值相对于正常对照组升高，进一步的分析显示，在老年性耳聋组中，不同程度的耳聋组间各项指标值的差异不显著，推测老年性聋组与正常组之间的指标差异可能主要与年龄所致的老化而非耳聋相关。在另一项研究中，Ma等[20]对比了一组老年性耳聋患者与一组年龄匹配的正常听力对照组，这项研究发现在右侧HG区中，老年性耳聋组的FA值显著减低，MD、AD和RD值显著升高（相对于正常对照组），并且发现Broca区的RD和MD值在老年性耳聋组中显著升高，认为老年性聋患者上述区域中的神经连接完整性可能受到了损害。国内彭璐[21]等发现老年性聋患者左右侧颞横回FA值存在显著差异，这可能与听觉中枢系统在功能上的偏侧性有关[22]。

3.2 伴随耳鸣的感音神经性聋

感音神经性聋患者常伴有暂时性或持续性耳鸣，且部分此类患者往往以耳鸣为耳聋发生的首发症状。当耳鸣和耳聋同时存在时，听觉通路某些部位在DTI上的改变解释起来相对更困难。Husain等[23]将研究对象分为三组：1.轻-中度耳聋伴耳鸣组；2.轻-中度耳聋无伴耳鸣组；3.正常组（无耳聋无耳鸣）。该项研究除了得出耳聋组某些听觉相关区域（AR区、下、上纵束、下额枕束以及前丘脑辐射区）的FA值较正常组显著减低外，还发现无耳鸣组（组2）在这些区域的FA值要低于有耳鸣组（组1）。该项研究还显示耳聋伴随耳鸣组无论是灰质还是白质，其结构上的改变均较单纯耳聋组要小得多。作者据此认为耳鸣的存在对这些听觉相关区域的功能退化起到一定的保护或者延缓作用。Seydell-Greenwald等[24]为了着重突显出耳鸣的影响，将其受试者的听力损失程度作为一项协变量进行回归，结果显示与正常听力对照组相比，耳鸣患者的左侧听皮层和IC区周围的白质FA值升高，MD值降低，该结果进一步支持耳鸣的存在可能在一定程度上减缓耳聋患者听觉系统内纤维连接的退化。Crippa等[25]研究了连接听皮层、IC区和杏仁核（被认为与耳鸣有关）的纤维束在DTI上的改变。通过对该通路上每一体素的FA值求均，发现耳鸣患者连接听皮层与杏仁核之间的纤维束FA值较正常组显著升高，但连接IC区与杏仁核之间的纤维束FA值较正常组减低。通过对每条神经通路的连接强度（定义为连接两个感兴趣区之间的纤维数量或相对比例）进行测量，发现耳鸣患者连接听觉皮层和IC区及杏仁核的纤维束的强度较正常组显著升高，但IC区与杏仁核之间的连接强度则减低。上述两条通路出现差异性改变的机制尚不明确，但认为可能与这两条通路分别涉及不同的信号传递有关。

3.3 单侧感音神经性聋

单侧聋的病因通常包括外伤、听神经瘤及某些炎性病变[26]。由于中枢听觉系统于耳蜗核以上均存在双侧信息交互传递[27]，因此单侧耳聋相较于双侧耳聋更可能引起中枢听觉系统双侧不对称性改变。突聋患者常为单侧聋，祝康[28]等对单侧突聋的一组患者IC及LL区的相关弥散指标进行测量，发现RD和MD值最先受到影响（其中MD值在突聋发生的较短时期内即增大），提示即使是急性期的听力损失，其听觉通路神经连接的微观结构即有改变，但未做随访研究观察这种改变是否可以随着听力的恢复而恢复。Wu等[29]研究了一组单侧重度到极重度耳聋患者，对这组患者LL、IC区域的FA,MD,AD和RD值进行了测量，结果显示不管是耳聋侧还是健侧，这两个区域的FA值均显著低于正常对照组，MD值和RD值则显著高于正常对照组。这与双侧耳聋患者的改变一致。在单侧聋患者组内，IC区的FA值在耳聋侧要低于健侧，但是LL区的FA值在耳聋侧要高于健侧，这很可能是由于患侧传入信息减少，LL区的交叉性纤维退化所致。在另一项研究中，Vos等[30]对5名重度到极重度单侧耳聋患者的听神经进行了研究，发现患侧和健侧听神经的FA值均要显著低于正常对照组，但健侧和患侧听神经的FA值及MD值双侧间差异并不显著。由于听神经没有双侧听觉传入信息的交互，一侧耳聋引起双侧听神经纤维束的退化这一现象并不容易解释，作者认为这可能涉及到中枢下行调控机制。同时，作者还试图找出FA/MD值在听神经不同位置的变化规律（即其值随与脑干距离的变化而变化的函数关系），但由于其组内变异很大，故未能提供有价值的信息。另外，Rachakonda等[31]利用DTI测量了一批（29名）单侧聋儿童的三个听觉相关区域（分别为左侧LL、左侧HG区皮层下白质以及右侧LL）的FA值，结果显示右侧聋患儿在前两个区域（左侧）的FA值均高于左侧聋患儿，提示即使是在接受双侧听觉输入的中枢听觉区域，单侧听力损失仍可导致双侧听觉中枢的非对称性发育。

3.4 DTI对人工耳蜗植入的预后提示

导致SNHL的最常见因素是内耳毛细胞及螺旋神经元的损伤。对于重度到极重度感音神经性聋患者，骨髓间充质干细胞移植入内耳促进毛细胞及螺旋神经元的再生尚处于实验阶段[32]，人工耳蜗植入是目前最为有效的干预方法。早期的人工耳蜗植入体对磁共振检查不能兼容，而目前较新型的植入体（如Med-EL公司的SYNCHRONY）已解决这一问题，使得人工耳蜗不再是磁共振检查的禁忌[33]。常规磁共振成像所显示出的脑白质异常改变与人工耳蜗术后康复效果无明显关联[34]，既往研究着眼于用DTI来预测这些人工耳蜗植入患者的预后效果。在Huang等[35]的一项研究中，研究者将24名重度语前聋且行人工耳蜗植入的患者根据术后12个月的听觉行为能力（CAP）分为效果良好组（CAP＞6分）和效果欠佳组（CAP＜6分）。这些患者在术前均已行DTI检查。在所选取的感兴趣区中，IC,SOC,HG,AR中的FA值在效果良好组中要显著高于效果欠佳组，MD值在两组间则未见显著差异。另外，相关分析显示，这几个感兴趣区的FA值均与CAP分级呈正相关。类似的，Chang等[36]通过对18个人工耳蜗植入者的回顾性分析，发现术前AR区的FA值在康复效果较好者中显著高于效果欠佳者。AR区的FA值与CAP分级同样存在正相关关系，但STG区的FA值在两组间未见显著差异，认为对预测术后康复效果较为敏感的区域位于皮层下白质区而非皮层区。而Wu等最近的一项研究[37]亦得到了与Chang等几乎一致的结果。另外，肖云飞[38]等在其研究中发现其受试者在IC及LL区的FA值与听阈水平呈负相关，表明听力损失程度越大，相关区域的微观结构改变越明显。听觉相关区域微观结构的改变可以作为人工耳蜗植入术后康复效果的一个预测因素，目前文献比较一致地支持这一观点。至于人工耳蜗植入术后听觉系统的相关结构及功能改变，尚有待学界进一步研究。

3.5 听神经瘤相关中枢改变

听神经瘤多为单侧起病，压迫同侧听神经，可出现单侧耳聋耳鸣症状，多发生于30-50岁的中年群体，其引起的耳聋耳鸣应与年龄相关的听功能退行性变区别对待。对听神经瘤的中枢听觉DTI成像研究文献报道不多。Kurtcan等[39]对一组单侧听神经瘤患者和一组正常人群听觉通路上的若干区域（LL、IC、MGB、HG）进行了对比，发现听神经瘤患者双侧IC区的FA值较正常对照组显著降低，而ADC值则显著升高，结合DWI和DTI，作者认为听神经瘤患者下丘为最敏感区域，其微观结构最易受到影响。该项研究还发现健侧受到的影响较患侧更大，提示进入下丘的传入纤维在分配上可能存在一定的对侧优势。另一较为特殊的感音神经性听力障碍为听神经病，多见于小儿及青少年，其诊断处理皆有别于一般的感音神经性聋。关于这一疾病的中枢听觉DTI研究国内外文献尚未见报道。

4 总结

DTI作为一种MRI结构相研究工具，能无创性对神经纤维束进行追踪，且指标值较为敏感，已越来越多地应用于神经系统方面疾病的辅助诊断及科研中。对于感音神经性聋，目前发现中枢听觉通路上的某些区域的弥散指标有显著改变，提示其微观生理结构已发生改变，具体可能是由于神经纤维束膜或者细胞膜的通透性发生了改变，使得水分子得以在原先受到弥散束缚的方向上发生弥散所致。其病理生理机制可能涉及到某些脑源性神经营养因子及其功能性受体的表达调控[40]。这种微观结构的改变可能影响人工耳蜗植入术后康复效果，也可以用来作为解释某些功能性改变的基础。DTI成像仍有其局限性，比如确定性示踪法在局部存在交叉纤维束时则可能出现追踪错误，此处的弥散指标值改变亦难以准确解释。总体而言，DTI在中枢听觉以及其它中枢功能成像研究中有着广泛的应用前景，仍有研究空白（如听神经病所致中枢听觉系统的结构改变）尚待填补。