化瘀养肝方联合恩替卡韦抗乙型肝炎肝纤维化的临床观察

肖玲辉 扈晓宇

成都中医药大学附属医院感染科 (四川 成都， 610075)

乙型肝炎肝纤维化是慢性乙型肝炎向肝硬化发展的中间阶段，延缓、阻断甚至逆转肝纤维化的发展，是预防肝硬化的关键。目前西药治疗该病主要采取核苷类似物，而中医药在抗炎、抗肝纤维化及免疫调控等方面具有优势，尤其在抗肝纤维化方面得到广泛运用[1]。本研究采用化瘀养肝方联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化证属瘀血阻络者，取得显著疗效。现将临床结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择成都中医药大学附属医院感染科门诊2013年1月～2016年12月的乙型肝炎肝纤维化患者48例，且中医辨证为瘀血阻络者作为研究对象，按随机数字表法分为两组。对照组23例，男17例，女6例，年龄(23～63)岁，平均37.04岁；观察组25例，男18例，女7例，年龄(27～64)岁，平均39.13岁。两组患者一般资料比较，差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 依据2010年中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》标准[2]诊断为慢性乙型肝炎且符合以下条件：①肝纤维化4项指标：透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原N端肽(PⅢNP)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)中至少有2项升高。②血清肝功能检查：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)正常或轻度升高，但小于正常值3倍，血清白蛋白(ALB)轻度降低(>30g/L)或正常。③B超检查示肝包膜粗糙，边缘变钝，回声粗密或见门静脉增宽、脾脏增厚，肝表面尚无颗粒状，肝实质尚无结节改变等。④肝脏硬度检测值(LSM)：7.4kPa

中医瘀血阻络证诊断标准参照国家中医管理局1994年《中医内科病证诊断疗效标准》[3]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]拟定。主症：①胁肋刺痛，固定不移，②头颈或胸臂红点赤缕，③舌质紫暗，有瘀斑，④脉涩。次症：①面色晦暗，②乏力，③口干，④纳少。具备主症2项或主症1项、次症2项均可纳入。

1.3 纳入和排除标准 纳入患者符合上述西医肝纤维化、中医瘀血阻络证的诊断标准，年龄18～65岁，经核苷类似物抗病毒治疗<6个月。排除合并其他肝炎病毒感染、明确诊断为肝硬化或有严重并发症、合并其他系统严重疾病者。

1.4 治疗方法 对照组患者单独口服恩替卡韦胶囊(四川海思科制药有限公司，国药准字H20130031)0.5mg/次，1次/d；观察组患者在此基础上辨证服用化瘀养肝方，组方：丹参、鳖甲、牡蛎、生地各20g，当归、白芍、桃仁、红花、川芎各15g，水蛭10g。根据患者兼证不同适当加减，1剂/d，水煎取汁，150ml/次，早、中、晚各1次。疗程均为48周。

1.5 观察指标 检测治疗前后患者肝功能(ALT、AST、ALB)，血清肝纤维指标；Fibroscan检测LSM；彩超检查肝脏实质回声(分为均匀、欠均匀、不均匀，分别计0、2、4分)；检测脾脏厚度、门静脉主干内径(PV)宽度；进行中医症候积分评定。中医证候积分评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]制定症状评分标准，对胁肋刺痛，固定不移，红点赤缕，面色晦暗，乏力，口干，舌质紫暗有瘀斑，脉涩等症进行分级。分级记录：0级无症状，积0分；Ⅰ级症状轻度，不影响日常生活，积2分；Ⅱ级症状中等，部分影响日常生活，积4分；Ⅲ级症状严重，影响到日常生活及工作，积6分。每12周进行相关指标检测，每24周评价1次疗效。

1.6 疗效评定标准 疗效评定标准参照中国中西医结合学会肝病专业委员会2006年制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[5]并采用非创伤指标疗效评估办法，拟定标准如下：①显效：临床症状明显减轻或消失；血清肝纤维化4项指标任何两项指标测定值较治疗前下降≥50%或正常；LSM较治疗前下降≥50%或正常；B超检查肝脏形态、质地明显改善，脾脏厚度及PV宽度明显下降。②有效：临床症状减轻；血清肝纤维化4项指标任何两项指标测定值较治疗前下降≥20%但<50%；LSM较治疗前下降≥20%但<50%；B超检查肝脏形态、质地改善，脾脏厚度，门静脉宽度较治疗前下降。③无效：未达到有效标准。显效加有效为有效率。

1.7 统计学方法 数据分析处理采用SPSS17.0统计分析软件，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医症候积分情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候积分比较 (x±s)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗同期比较，#P<0.05

2.2 两组患者治疗前后肝功能结果 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能结果比较 (x±s)

与本组治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗前后超声影像情况结果 见表3。

表3 两组患者治疗前后超声影像检测结果比较 (x±s)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗同期比较，#P<0.05

2.4 两组患者治疗前后血清肝纤维指标检测结果 见表4。

2.5 两组患者治疗前后肝脏硬度值(LSM)检测结果 见表5。

2.6 两组患者临床疗效情况 见表6。

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维指标结果比较 (x±s)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗同期比较，#P<0.05

表5 两组患者治疗前后LSM比较 (x±s)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗同期比较，#P<0.05

表6 两组患者临床疗效比较 〔n(%)〕

与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

肝纤维化是由于肝脏反复的炎性反应而导致肝星状细胞(HSC)增生，细胞外基质(ECM)分泌超过其降解、代谢而过度沉淀所致，是各种慢性肝病发展的共同病理基础。如不积极治疗可发展为肝硬化，甚至肝癌。目前大量研究已证实肝纤维化可以发生逆转，中医药的合理运用能改善和调节机体免疫功能，具有抗病毒、抗炎，扩张肝脏血管，增强肝内血液循环和增加肝脏血流量的作用，从而减轻或阻止肝纤维化的发生和发展[5]。

肝纤维化归属于祖国医学“胁痛”、“积聚”、“痞块”等范畴。中医认为湿热疫毒是本病的主要病因，人体正气亏虚，复感湿热疫毒之邪，使肝失条达，疏泄不利，血行不畅，肝郁气滞，日久则气滞血瘀，瘀阻脉络，血不养肝而形成肝纤维化。血瘀贯穿整个肝病过程，而正气虚弱是本病的内在基础，故肝纤维化的基本病机特点为正虚血瘀。化瘀养肝方正是基于本病基本病机特点拟定，方中鳖甲为君，配伍牡蛎，具有软坚散结、滋阴清热的作用；白芍、生地、当归柔肝养血；桃仁、红花、丹参、川芎、水蛭破血通瘀，通络止痛。诸药合用，攻补兼施，共奏破血通瘀、软坚散结、柔肝养血之功。现代药理研究证实，鳖甲具有增强人体免疫功能，提高血浆白蛋白、回缩肝脾的作用，并能抑制胶原合成，促进胶原降解，抑制肝脏组织产生细胞外基质而抗肝纤维化[6]；丹参具有保护肝细胞，促进肝细胞再生，抗炎、抗肝纤维化作用；桃仁提取物(苦杏仁苷)能改善肝脏表面微循环，具有抗炎、抗菌及抗肝纤维作用[7]。恩替卡韦是治疗慢性乙型肝炎的一线抗病毒药物，可通过抗病毒作用，抑制肝脏局部炎症细胞，进而抑制肝星状细胞(HSC)活性，减少ECM合成，从而达到抗肝纤维化作用[8]。

笔者根据该病的病机特点，辨证与辨病相结合，采取恩替卡韦与自拟化瘀养肝方联用，可有效抑制病毒复制，减轻肝细胞损害，改善肝脏血供，改善甚至逆转肝纤维化，防止疾病进一步进展。在临床运用中，从患者临床症状变化、血清肝纤维化指标、肝脏硬度值及肝脏超声影像学变化相比较，均明显优于单用恩替卡韦组(P<0.05)，临床效果显著，可广泛应用于乙型肝炎肝纤维的防治，值得进一步研究。