口服叶酸对H型高血压患者血清胱抑素C的影响

夏锋 张静 奚齐红 陶海琦 孙丽艳

doi：10.3969/j .issn.1007-614x.2018.3.6

摘要：目的：探讨叶酸对H型高血压患者血清胱抑素C的影响，探讨新的安全有效预防H型高血压肾脏并发症的方案。方法：收治H型高血压患者206例，分为对照组和观察组。对照组采用安慰剂治疗，观察组采用叶酸片治疗，比较两组血清胱抑素c的差异。结果：观察组的血清胱抑素C降低比例明显高于对照组（P<0.05）；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：口服叶酸可降低H型高血压患者血清胱抑素C水平，安全性良好。

關键词：叶酸；H型高血压；胱抑素C

我国约有1.5亿高血压患者伴有血浆同型半胱氨酸水平升高[1]，被定义为“H型高血压”。H型高血压可引起肾脏损害，目前评价肾功能常用的指标包括血清肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率等。由于受许多肾外因素影响，如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物以及肾小管对肌酐的分泌等，因而这些指标不能准确地反映H型高血压患者早期肾病损害情况。

近年来研究显示，胱抑素C不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响，是评估肾小球滤过功能的一种敏感性好、特异性高的指标，可较血清肌酐更早反映肾脏损害。血肌酐和内生肌酐清除率是临床上使用最广泛的肾功能指标，但它们并非评估肾小球滤过率（GFR）的准确方法。胱抑素C是一种存在于血清中的非糖基化蛋白，属半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族，可由所有有核细胞产生，有稳定的生成速度及循环水平，是一种理想的内源性标志物，其已被证实反映GFR的价值优于血肌酐和内生肌酐清除率[2]。许多研究证实H型高血压患者肾脏损害时胱抑素C水平与血浆同型半胱氨酸水平成正相关，究竟口服叶酸降低同型半胱氨酸能否同步降低胱抑素C以及何时开始降低、降低幅度如何，目前暂无数据。

本文采用随机分组对照试验方法，研究口服叶酸对H型高血压患者血清胱抑素C的影响，探讨更安全、有效的预防H型高血压肾脏并发症的方案。

资料与方法

纳入标准：①患有H型高血压：定义为非同日测量坐位静止性血压3次，收缩压均≥140 mmHg，和（或）舒张压均≥90 mmHg，或正在服用降压药物，且血浆同型半胱氨酸≥10μ，mol/L；②年龄≥45周岁；③对本研究知情同意，并签订知情同意书。

排除标准：①有严重心、脑、肝、肾功能不全或恶性肿瘤患者；②依从性差、随访困难或有精神心理障碍者；③有糖尿病肾病、IgA肾病、肾小球肾炎等肾病史者。

方法：采用随机单盲平行对照单中心临床试验方法。人组患者须签署知情同意书。本研究已通过本单位伦理委员会审批。根据随机数字分组表按1：1比例随机分为两组，观察组和对照组各103例。两组内男均为53例，女均为50例。观察组予以口服叶酸片0.8 mg肷，1次/d；对照组予以同样口味、大小、颜色的安慰剂1片/次，1次/d。由于采用单盲设计，两组患者对于自己所服药物种类并不知晓。降压治疗按照临床常规进行，根据血压水平可用钙离子拮抗剂、B受体阻滞剂或利尿剂，但考虑到可能对叶酸代谢的影响不允许应用血管紧张素抑制剂。观察期为2016年1-12月，共计12个月。门诊随访1次/3个月，12个月后进行出组随访。

观察指标：详细记录入选患者高血压病史，明确患者头晕及头痛症状、血压水平、服用药物等情况，随访统计观察期间各组不良反应发生率。每次随访均于空腹12 h后的清晨对入组受试对象抽取前臂静脉血，检测血清胱抑素C（采用日立7180全自动生化仪，运用胶乳比浊法测定）、血浆同型半胱氨酸水平（采用日立7180全自动生化仪，运用胶乳比浊法测定）。

研究终点：①主要研究终点：对比研究叶酸片降低血清胱抑素C的有效性。②次要研究终点：观察、对比药物控制血清胱抑素C的安全性。

疗效判定标准：①明显降低：血清胱抑素C较基线下降≥10%；②无变化：血清胱抑素C较基线升高/下降的绝对值< 10%；③明显升高：血清胱抑素C较基线升高≥10%。

药物不良反应评价：临床不良事件与检验异常分为与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关和与药物无关等5级，前3级计为药物不良反应。临床观察过程中发生的需住院治疗、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡事件等均判定为严重药物不良反应。

质量控制：若受试对象在1年中有90%的天数完成了口服药片即视为有效，否则视为无效，每组服药无效率不得> 5%。服药数据的真实性由课题组专人负责每月抽查随访。血清胱抑素C的检测单位为与课题组无利益关系的第三方检验机构，具备准确检验该项目的能力。数据安全由同济大学医学院负责独立审核指导。

统计学方法：采用SPSS 19.1软件进行分析处理，计量资料采用（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用率（%）表示，采用X2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

结果

2015年10-12月期间在彭浦镇社区卫生服务中心门诊确诊的H型高血压成年患者中随机抽取206例完成人组，年龄45～ 69岁，平均（54.1±3.6）岁。其中观察组103例，失访2例；对照组103例，失访1例。经质量控制组严格把关，两组受试对象的干预依从性良好，有效率均> 95%。两组间初始同型半胱氨酸基线水平差异无统计学意义，性别、年龄、病程、临床症状、血压水平、血脂水平、合并疾病种类、服用药物种类等差异无统计学意义（P>0.05）。

总体疗效：治疗12个月后，观察组血清胱抑素c明显降低率9.12% （128/1404），高于对照组的6.120/0（86/1 404），两组间差异有统计学意义（P<0.05）；性别亚组分析男女H型高血压且血清胱抑素C升高者比例为4.49% （63/1 404）和4.630/0（65/1 404），两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；年龄亚组分析H型高血压组，45～54岁组、55～ 64岁组、65～ 74岁组和> 75岁组血清胱抑素C升高率分别为1.21% （17/1 404）、1.57% （22/1 404）、3.13%（44/1 404）和3.21%（45/1 404），差异有统计学意义（P<0.05）；高血压级别亚组分析1级、2级、3级H型高血压血清胱抑素C升高率分别为2.920/0（41/1 404）、3.06%（43/1 404）和3.13%（44/1 404），各组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。总体疗效差异均无统计学意义。

不良反应分析：观察组可能与药物有关的不良反应发生率1.98%（2/101），表现胃胀、恶心等，继续治疗后不适逐渐消失；对照组可能与药物有关的不良反应发生率2.94% （3/102），表现头晕、恶心、便秘等，继续治疗后不适逐渐消失。两组间不良反应发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。两组对象的肝、肾功能指标在治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。

讨论

胱抑素C又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种相对分子质量较低的蛋白质，因其与肾脏疾病关联的特异性与敏感性均较高，临床逐步用以代替血清肌酐、肌酐清除率，是反映肾小球滤过率变化更理想的内源性标记物[3]。

国内外研究发现，肾功能损伤程度与高水平的血清胱抑素C、尿素、肌酐呈正相关，肾功能损害发生时，血清胱抑素C水平变化较尿素、肌酐变化显著，可判断早期肾功能损伤，而尿素、肌酐水平在中后期肾功能损伤诊断中具有积极的意义[4、5]。有研究显示胱抑素C能准确反映肾小球滤过功能，血清胱抑素C、同型半胱氨酸二者联合检测有利于早期发现高血压等引起的继发性肾损害[6]。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程的中间产物。近几年的研究表明，其升高是心脑血管疾病的独立危险因素。它可通过各种机制增加心脑血管疾病的危险性。叶酸干预治疗可以明显降低H型高血压患者血同型半胱氨酸及血压水平，已经多项研究证实，且绝大多数患者均可耐受[7]。

既往研究表明，叶酸联合缬沙坦治疗老年高血压肾病有效地降低患者血压、改善其肾功能[8]。但缬沙坦也有改善肾功能作用，无法判断叶酸所起作用如何。还有的有研究证实补充叶酸与慢性肾病进展风险降低21%相关（比值比0.79；95%置信区间0.62～ 1.00；P=0.05），但其主要指标仍为不稳定的血清肌酐。所以，我们设计了这个研究来验证叶酸的作用。

本研究表明，规律葉酸治疗能通过降低同型半胱氨酸途径降低H型高血压患者胱抑素C水平。

本研究的局限性在于，我们的研究观察了代表早期肾功能的血清胱抑素C，但未能进一步观察肾小球滤过率和代表肾脏功能的“金标准”即穿刺活检标本的病理报告。因随访时间只有短短的12个月，故无法观察心血管事件风险、肿瘤患病风险、全因死亡风险等终点事件。在我国，传统习惯性的烹调方式使食物中大量的叶酸遭到破坏，可能使我国居民叶酸缺乏较国外更严重、更普遍，我们仍然沿用推荐剂量0.8 mg进行干预[9]，可能使叶酸的剂量效应未能显现，因而需要多中心、双盲、更大样本量的研究来进一步确定针对中国居民合适的叶酸剂量。

本研究证实，口服叶酸可降低H型高血压患者血清胱抑素C水平，且安全性良好。

参考文献

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南[J].中华心血管病杂志，2011，39（5）：579-581.

[2]上海市肾内科临床质量控制中心.肾脏病临床实践指南2017[J]中华心血管病杂志，2011，12（39）：138-139.

[3]郑世杰.朱岫芳，王福军，等.H型高血压血浆同型半胱氨酸的特点[J].中华高血压杂志，2012（10）：910-913.

[4]韩青.吴小庆.同型半胱氨酸与高血压的相关性[J].医学综述，2013，3（8）：1447-1450.

[5]冯强.叶酸及维生素B12与H型高血压的相关性研究[J]国际检验医学杂志，2012，11（14）：1746-1747.

[6]周其华.叶酸、甲钴胺对矿区老年H型高血压患者的干预效果分析[J].工企医刊，2014，2（6）：1079-1080.

[7]张岩，霍勇.伴血浆同型半胱氨酸升高的高血压一“H型”高血压[J].心血管病学进展，2011，8（1）：3-6.

[8]王丽.叶酸联合缬沙坦治疗老年高血压肾病的效果及作用机制分析[J]数理医药学杂志，2015，3（3）：409-410.

[9]夏锋，张静，奚齐红，等.叶酸、维生素B6和甲钴胺降低H型高血压患者血浆同型半胱氨酸的效果评价[J]医药前沿，2016，11（6）：188.