小剂量氯氮平撤药症状的观察

刁俊荣 焦 琨 张 栋

( 1.临沂市荣军医院，山东 临沂 276000； 2.临沂市儿童福利院，山东 临沂 276000)

氯氮平作为一种非典型抗精神病药物，在精神分裂症患者使用后骤停或撤药过快出现的撤药症状目前已有较多报道[1]，对氯氮平撤药症状的发生率和症状表现的文献报告结果却相差甚远，原因是调查多是基于氯氮平常规治疗剂量患者短期内换药的观察或突然撤除氯氮平后的回顾性调查。或者是在精神分裂症患者急性治疗期、常规治疗剂量情况下，按事先拟定的方案对突然停用氯氮平或1周内换用其他抗精神病药物时观察，撤药反应发生率显著提高，且症状繁多。目前，随着二代非典型抗精神病药物的广泛应用，氯氮平虽然在难治性精神分裂症的治疗中具有一定优势，但同时因为其明显的嗜睡、流涎、遗尿、内分泌紊乱等不良反应受到患者及家人的排斥，尽可能的减少氯氮平的使用剂量甚至换药已成为必然，目前临床上低剂量的氯氮平使用量的患者更为普遍，它们换药期间的安全性如何，以及在此情况下寻找更加安全的氯氮平撤药方法更为重要。为提高对氯氮平撤药症状的进一步认识,引起临床医生的进一步重视，开展小剂量氯氮平撤药症状的调查尤为重要。为此，对住院长期合并小剂量使用氯氮平的精神分裂症慢性期患者拟进行氯氮平缓慢减药以观察其撤药症状及撤药安全性，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 对象

选择2017年10月至2018年3月在临沂市荣军医院长期住院的精神分裂症慢性期患者：①符合ICD-10精神与行为障碍关于精神分裂症诊断标准，病程20年以上，排除精神发育迟滞、脑器质性精神障碍、酒依赖或其他精神活性物质滥用者； ②既往曾以氯氮平为主要药物系统治疗过，连续服用氯氮平时间8年以上，目前氯氮平剂量25～50 mg/d，该剂量已连续使用达半年以上；③因氯氮平明显的嗜睡、流涎、遗尿或内分泌紊乱等不良反应已成功换用阿立哌唑、齐拉西酮或利培酮等二代非典型抗精神病药物，但目前仍保留氯氮平小剂量合并使用的患者。符合上述条件的精神分裂症慢性期患者共33例，其中男30例，女3例；年龄38～66岁，平均(49.8±9.6)岁；病程21～42年，平均(32.1±8.2)年，氯氮平剂量25～50 mg/d；服用氯氮平时间9～24年，平均(15.0±4.3)年；目前氯氮平用量：25 mg/d 27例，50 mg/d 6例。

1.2 撤药方法

根据患者目前氯氮平的使用剂量选择缓慢减量以期撤药症状降到最低[2]。具体方法：初始剂量为50 mg/d的患者，初次减至25 mg/d，维持该剂量治疗1周以上，在病情无明显波动的情况下，氯氮平再次减至12.5 mg/d，继续维持治疗1周后停用，停药后继续观察2周。对于氯氮平剂量为25 mg/d的患者，减至12.5 mg/d，在病情无明显波动的情况下，维持治疗1周后停用，停药后继续观察病情变化2周。减量期间及撤药后密切观察患者的病情及不良反应，采用简明精神病评定量表(BPRS)及副反应量表(TESS)于撤药前、结束后分别评定疗效及不良反应。撤药期间出现失眠的患者，轻者给予解释并加强观察，连续3天以上入睡困难的患者予扎来普隆5～10 mg/晚口服，对于明显早醒、对自身睡眠质量感到不满意的患者予阿普唑仑片0.4～0.8 mg/晚或氯硝西泮1～2 mg/晚口服[2]；出现严重撤药症状或症状恶化者提前结束观察，重新合并氯氮平治疗。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 撤药前后各量表评分比较

2.1.1撤药前后BPRS评分比较 撤药后BPRS总分及焦虑抑郁、缺乏活力因子分明显高于撤药前，而思维障碍、激活性、敌对猜疑因子分撤药前后差异无统计学意义。见表1。

表1 撤药前后BPRS评分比较

注: *表示P<0.05。

2.1.2撤药前后TESS评分比较 撤药前TESS总分平均为(3.81±2.64)分，撤药后增加为(4.84±3.98)分(t=-1.32，P>0.05)，但行为毒性因子分由撤药前(1.03±1.30)分明显增高至(1.94±1.95)分(t=-2.60，P<0.05)。突出症状为失眠、行为障碍。

2.2 氯氮平撤药后出现的精神症状

氯氮平减量或撤药期间睡眠障碍发生最早，多在氯氮平减药的当晚或次日出现。6例50 mg/d患者中开始减量当晚即出现睡眠波动者4例，表现入睡困难、睡眠表浅；2例患者给予解释后未行处理，3 d后睡眠情况自动恢复；1例患者氯氮平减至25 mg/d当晚对睡眠质量不够满意，连续3 d后坚持要求恢复50 mg/晚治疗，1例患者氯氮平减至25 mg/d治疗2 d后，夜间失眠伴大汗淋漓、周身不适等焦虑症状持续3 d后要求恢复50 mg/晚治疗。27例氯氮平25 mg/d的患者中出现睡眠波动者7例，均表现入睡困难、睡眠表浅或早醒。33例患者中共计出现睡眠障碍患者9例(27%)，药物处理7例(21%)。

以撤药后已消失的精神症状重现或有新的精神症状发作视为病情恶化。本次调查患者中撤药后精神症状恶化者4例(12%)，1例50mg/d治疗患者在氯氮平减至25 mg/d 2 d后，夜间出现失眠伴突然的大汗淋漓、周身不适等焦虑症状持续存在数小时，予阿普唑仑片0.8 mg/晚口服效果不理想，患者为此深感痛苦，症状持续3 d后主动要求将氯氮平恢复至50 mg/d；3例发生于观察前氯氮平的用量25 mg/d患者。1例男性患者表现撤药后次日晚始残留的入睡前听幻觉的突然增多,无法入睡伴明显的激越行为持续5 d后恢复氯氮平25 mg/晚治疗；1例女性患者撤药当晚严重失眠，次日始兴奋、激越、行为紊乱伴睡眠障碍、拒食，严重的行为紊乱持续3 d后恢复氯氮平25 mg/晚治疗，2 d后症状迅速控制；1例男性患者表现逐渐加重的行为紊乱、失眠，将正在使用的齐拉西酮由100 mg/d增加至140 mg/d治疗8 d无效，症状转变为日渐加重的情绪低落、动作笨拙、反应迟钝、少动，继而拒食、呈亚木僵状态，于撤药17 d后患者在早上口服氯氮平12.5 mg 2.5 h后，行为、情绪明显改善且自主进食，恢复氯氮平25 mg/d治疗，2 d后精神活动状态完全恢复至撤药前状态。

3 讨 论

Lacorsiere[3]指出，缓慢或突然撤除抗精神病药(氯氮平)引起的戒断症状，主要表现为：① 躯体戒断症状，如恶心、呕吐、出汗、坐立不安、脸红、头痛等；②精神病复发，戒断性精神病与迟发性精神病；③心境改变，烦躁不安，抑郁。撤药出现的精神症状被称为“超敏性精神病”，有些表现为原精神症状的加重，有些则与原精神症状不同。这可能与氯氮平引起多巴胺受体上调和超敏有关[3-4]。本调查发现小剂量氯氮平的缓慢撤药仍可以出现一定的精神病性症状，其中睡眠障碍发生频率高，发生时间早。同样说明氯氮平的撤药症状的出现与服药剂量无明显关系，而与氯氮平的抗胆碱能作用较强有关[3]。

氯氮平迅速撤药后出现的睡眠障碍、兴奋及激惹性增高，可能与氯氮平有较强的去甲肾上腺素(NE)抑制有关[5]。由于氯氮平长期阻滞突触后神经元的NE受体，反馈性地使突出前神经元的NE的合成和释放增加，加之突触后NE受体的增敏变化，氯氮平的阻滞作用解除后，引起NE能的反跳，出现相应的症状。本调查中虽缓慢撤除氯氮平，但睡眠障碍的发生仍较明显。

一般认为骤停氯氮平的撤药症状多发生在停药后1～2 d，最长5 d；高峰期在第1周，继之逐渐减弱，可自然恢复，有自限性。一般在停药2周内消失，较少超过3周[6]，本调查结果显示撤药后睡眠障碍发生较早，多在停药的当晚或次日。而精神症状恶化的患者中2例呈逐渐加重的趋势，1例因病情严重无法继续观察5 d后续用氯氮平25 mg/d后缓解，其中1例持续2周余，病情仍呈持续进展无任何缓解迹象。因此长期小剂量使用氯氮平的患者，虽然缓慢减量，部分患者仍可出现明显的撤药症状。虽然发生几率较快速减量明显降低[1]，但仍存在潜在风险。本调查同样发现撤药后新出现的精神症状，在恢复氯氮平治疗后迅速消失。提示我们在临床工作中，必须进一步缓慢减量，当减至12.5 mg/日时同样需要我们小心谨慎，避免可能出现的严重撤药症状。