老年非小细胞肺癌患者低分割放疗对凝血功能的影响

李小龙，白巧艳，陆婉玲

(1.解放军第323医院肿瘤中心，西安 710054；2.兵器工业五二一医院心内科，西安 710065)

肺癌在我国的发病率约为48.90/10万，约占所有新发恶性肿瘤病例的18.39%，而非小细胞肺癌在肺癌中的比例约为80%～85%，在所有肺癌患者中，70岁以上肺癌患者约占47%左右[1]。老年非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者并发症多，常规化疗完成率低，放疗是有效治疗手段之一。常规分割模式缺点是放疗周期长，老年患者依存性差，低分割放疗模式能有效的缩短治疗周期，并能提高老年患者放疗的依存性。凝血系统在人体止血、启动组织愈合、促进细胞和组织的生长、合成和分泌中发挥着重要作用[2]。目前研究显示，老年NSCLC患者中容易发生凝血和纤溶系统异常，并与病情变化密切相关[3，4]。因此，血凝状态异常变化逐渐受到临床医生的关注，并成为研究的热点问题之一。

目前，有关低分割放疗对老年NSCLC患者的凝血功能影响报道较少。本研究回顾分析了51例仅接受肺部低分割放疗的老年NSCLC患者的凝血功能相关指标，探讨三维适形低分割放疗对老年NSCLC患者凝血功能的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2013年1月～2016年3月在解放军第323医院仅接受肺部低分割放疗的老年NSCLC患者(n=51)的临床资料：男性36例，女性15例；年龄区间65～85岁，中位年龄75岁，均经组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌，其中腺癌18例，鳞癌33例；TNM分期中Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期，分别为21例和30例。对照组为同期本院健康体检者39例，男性28例，女性11例；年龄65～86岁，中位年龄76岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0. 05) 。排除严重肝、心、肾疾病、糖尿病、血栓和出血性疾病；近1个月内未使用过凝血及抗凝功能相关药物。

1.2 放射治疗 先行定位采用真空袋或体膜固定，图像重建，再进行靶区勾画：分别在纵膈窗和肺窗勾画区域淋巴结和肺部病灶，肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV，gross tumor volume lymph nodes，GTVnd)：肺部CT影像可视临床病灶和淋巴结最短径≥1 cm为勾画标准；临床靶区(clinical target volume，CTV)：GTV外放6～8mm；计划靶区(planning target volume，PTV)：CTV基础上外放3～5 mm，仅行累积野照射；最后进行放疗计划评估，放疗方案：单次剂量2.5Gy，5次/周，总剂量35～50 Gy。

1.3 检测方法 所有患者在入院后首次用药前和放疗结束后1周晨起空腹采集静脉血，置于枸橼酸钠抗凝剂的真空管，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，标本离体4 h内完成检测；健康体检者晨起空腹采集静脉血进行检测。采用全自动血凝分析仪检测凝血功能相关指标：凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)，凝血酶时间(TT)，纤维蛋白原(Fib)和D-D聚体(D-D)；采用全自动血细胞分析仪检测血小板(PLT)，记录检验结果。

2 结果

2.1 正常健康体检组与治疗前老年NSCLC凝血功能比较 见表1。治疗前组Fib，PLT和D-D明显高于健康体检组，老年NSCLC组差异有统计学意义(t=4.12，2.69，均P<0.05)。

表1健康组和肿瘤组凝血功能比较±s)

2.2 老年NSCLC患者凝血指标与临床特征关系 见表2。仅接受胸部放疗的老年NSCLC患者51例，放疗前患者的性别、年龄(65～75岁和≥75岁)、病理分型(鳞癌和腺癌)对凝血功能的影响差异无统计学意义(P>0.05)；TNM分期中，Ⅲ～Ⅳ期较Ⅰ～Ⅱ期Fib和D-D明显升高，差异均有统计学意义(Fib：t=-3.088，P<0.05；D-D：t=-2.218，P<0.05)。

表2老年NSCLC患者凝血指标与临床特征关系±s)

注：*P<0.05。

2.3 老年NSCLC患者放疗前、后凝血指标的相关性 见表3。放疗后患者Fib和D-D值均升高，差异有统计学意义(t=-2.60，-2.57，均P<0.05)，虽然PLT的值降低，但是差异无统计学意义(t=1.78，P>0.05)。

组别放疗前放疗后tPPT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(s)PLT(×109/L)D-D(μg/L)13.1±0.7329.2±3.911373.2±89.4614.2±1.29258.8±93.400.8±0.8112.9±1.0627.9±3.58428.1±108.0914.3±0.87224.7±106.851.0±0.900.951.50-2.60-0.451.78-2.570.3580.1540.0190.6600.0940.021

3 讨论

老年肿瘤患者是一个特殊群体，经常会伴有多种基础性疾病，如糖尿病、高血压、高血脂和心脏功能异常等，内环境功能相对紊乱，自身调节能力较差，均不利于病情的转归。目前大量研究资料显示，老年肿瘤患者凝血功能发生异常率高，约有1/2恶性肿瘤患者存在凝血功能的异常，当出现转移性病变时，凝血功能异常的概率更高[5，6]。本研究中将老年NSCLC与老年健康体检组进行对比观察，结果与以往文献报道一致，均提示老年NSCLC患者较同年龄阶段非肿瘤患者凝血功能较差。老年NSCLC患者中凝血功能的异常是否与年龄相关，目前尚无定论，本研究以75岁为界，进行年龄分层分析，并未发现两组凝血功能随着年龄的增加出现明显的差异，表明老年NSCLC患者凝血功能异常与年龄无关，可能与本研究病例数较少有关。

国外学者通过采集供给肺肿瘤的肺静脉血与肺癌患者的外周血，进行凝血纤溶指标检测对比，结果显示：肺静脉血中各项指标显著高于外周静脉血，表明肺癌可直接激活凝血及纤溶系统[7]。在纤溶亢进及高凝状态中较为特异性的指标是D-D和Fib[8]。D-D是交联的纤维蛋白裂解产生的代谢产物，水平升高意味着体内存在纤维蛋白形成和溶解[9]；Fib是一种血浆糖蛋白，参与肿瘤血栓的形成及栓塞过程，并形成暂时的网状结构，与肿瘤的间质形成和细胞迁移、避免肿瘤细胞不被免疫细胞吞噬、分泌溶解相关酶类而促进肿瘤转移有关，还可通过血小板膜表面糖蛋白介导激活PLT[10]。Burghaus等[11]报道，大约50%的未转移肿瘤患者和90%的转移性肿瘤患者会出现凝血功能异常，在晚期肺癌、胃癌中更明显。国内一项通过对604例NSCLC患者凝血相关指标与临床资料进行相关性分析，发现NSCLC存在凝血纤溶系统的激活，导致凝血纤溶指标的亚临床改变，而晚期、淋巴结存在转移的NSCLC患者更易出现高血凝状态[10]。Palumbo等[12]研究认为恶性肿瘤患者Fib升高，增强了肿瘤栓子在靶器官血管壁的黏附性，与肿瘤的转移及淋巴结侵犯有关。恶性肿瘤高凝状态，使得癌症患者发生静脉血栓的风险提高，发生率约为4%～20%，而在肺癌患者中，凝血功能异常，可导致静脉血栓风险发生率约为4%～10%，血栓形成常常提示肿瘤预后更差[13，14]。本研究通过对接受低分割放疗的老年NSCLC患者的凝血相关指标分析，提示晚期老年NSCLC患者存在凝血功能亢进，与Palumbo等[12]报道结果一致。Unsal等[15]研究表明，病理类型和TNM分期与NSCLC患者的凝血相关指标D-D和Fib未发现具有相关性。目前关于凝血功能指标PT，APTT，TT，D-D和PLT等与NSCLC患者病理类型及TNM分期等的相关性，尚无一致性结论。

本研究回顾分析了仅接受胸部低分割放疗老年NSCLC患者放疗前后凝血功能指标的变化，发现放疗后短期内患者Fib和D-D值均升高，虽然PLT的值降低，但是统计学无差异。分析本研究所示放疗后Fib和D-D值均升高的原因，一方面是由于恶性肿瘤自身可引起凝血功能异常，可使患者血液呈高凝状态，这可能与恶性肿瘤组织本身可以高表达部分凝血功能相关因子有关，如组织因子(TF)的高度表达，TF使得凝血系统被激活，诱发血栓形成肿瘤细胞保护层，增加免疫逃逸概率，并诱发肿瘤生长和肿瘤血管生成[16～19]。另一方面，局部低分割放射治疗可以直接损伤内皮细胞，导致受照射组织中促凝物质和细胞因子等的释放，激活凝血系统，引起机体凝血障碍，主要表现为高凝状态。还有随着单次分割剂量的增加，使得放射所致的早、晚期损伤明显增加，从而进一步促使血管内皮损伤加剧及周围正常组织的损伤，导致凝血系统的异常改变[20]。因此，在临床实践中，尤其是对老年肿瘤患者，采用低分割放疗需综合评估患者基本生化指标，权衡利弊进行有效选择分割放疗模式。

综上所述，中、晚期老年NSCLC患者会加重凝血功能异常，经过低分割放射治疗后短期内Fib和D-D值会进一步升高，使得老年NSCLC患者的凝血功能更差，可能不利于肿瘤的预后。在临床实践工作中，仅有50%的肿瘤外科医生和5%的肿瘤内科医生，在抗肿瘤治疗过程中常规应用抗凝药[21]。由于放疗和(或)化疗是老年NSCLC患者主要抗肿瘤治疗手段，二者均有可能会导致患者出现血小板的减低，增加出血风险，因此，是否在抗肿瘤治疗过程中常规加入抗凝治疗及抗凝治疗持续多长时间及治疗周期，还需要进一步进行临床研究证明。