地方性氟中毒病情与相关化学元素关系的研究进展

黄开莲�┩醢参� 宋志忠

【摘 要】

近年来研究发现氟不是决定地方性氟中毒发病或病情程度的唯一因素，还有其它一些发病条件和影响因素参与作用，其中值得重视的就是元素之间的相互作用。本文就除氟元素以外其他与地氟病病情相关的主要化学元素的研究进展进行综述。

【关键词】 地方性氟中毒；病情；化学元素；现状

【中图分类号】R446.1 【文献标志码】

A 【文章编号】1005-0019（2018）16-293-01

地方性氟中毒（endemic fluorosis）简称地氟病，是在特定的地理环境中发生的一种地球化学性疾病，它是在自然条件下，人们长期生活在高氟环境中，主要通过饮水、空气或食物等介质，摄入过量的氟而导致的全身慢性蓄积性中毒[1]。临床上主要表现为氟斑牙和氟骨症。地氟病病因清楚，防治措施主要是通过改水降氟、改炉改灶及饮用低氟砖茶等措施减少人体摄氟量。近年来，随着各种防治措施的实施，氟斑牙和氟骨病情显著下降，很多病区已达到消除或者控制水平。但是，仍有部分病区病情下降缓慢甚至出现轻病区扩大的现象[2]，同时，这些地区往往也存在除氟以外的多种其他化学元素含量的异常分布[3]。提示地氟病的发生或病情可能与某些化学元素之间的相互作用有一定关系[4]。本文就除氟元素以外其他与地氟病病情相关的主要化学元素的研究进展进行综述。

1 砷

关于氟砷联合作用的研究最早开始于1985年[5]。目前，關于氟砷联合作用的研究已从流行病学和动物实验研究发展到细胞及分子水平上的研究，这些研究结果不太一致：李达圣[6]等研究发现砷可减少氟的吸收；曾奇兵[7]等研究显示氟砷交互作用极其复杂，它并不是简单的相加、协同或拮抗，而是与体内的氟、砷暴露水平密切相关；杨海霞等通过动物实验发现氟砷对骨的生长发育无明显联合作用；谢英志等实验发现氟、砷均对骨的生长发育产生影响，但两种元素同时暴露是否产生协同或者拮抗作用并不清楚；杨德山等研究发现砷能抑制氟暴露对大鼠破骨细胞骨吸收功能的促进作用，氟砷之间的交互作用主要表现为拮抗作用。朱玉鹏等通过动物实验发现氟砷联合染毒组仔鼠空间及记忆能力降低较氟、砷单独作用更明显，提示氟砷可能存在协同作用。各研究之间研究结果的不同，可能是由于实验动物的种属的不同， 暴露剂量、时间的不一致等因素造成的。关于氟砷导致机体发生毒效应的分子机制研究还不全面，而且这些分子机制在氟、砷联合暴露致骨骼及牙齿的毒作用也不完全清楚，目前，主要集中在细胞信号传导通路及通路相关上下游因子的相互调控作用。曾奇兵等在人群研究发现，氟砷可以通过甲状旁腺激素/蛋白激酶A/激活蛋白-1（PHT/PKA/AP-1）信号轴影响骨的代谢，氟和砷均可影响AP-1的表达，而砷能引起c-fos的蛋白及mRNA的表达增加。郑冲等进行大鼠实验发现，氟砷联合作用可使大鼠发生骨质硬化，其作用机制主要是通过影响Runx2（Runt相关转录因子）转录水平的表达从而使相关蛋白表达改变。尚未见氟砷联合暴露对牙齿毒性相关机制的报道。

2 钙

在元素研究方面，钙与氟在生物学上的拮抗作用发现较早，研究数量最多，得出的结果也较一致。印度学者通过流行病学调查，发现饮水中高钙可以减轻氟骨症病情并且延缓发病时间[4]。国内外研究均表明低钙高氟具有协同致病作用[16-20]，且人体与动物实验均证实充足的膳食钙与良好的营养状况可降低氟毒性。低钙高氟协同作用的机制可能是低钙可以加强氟对碱性磷酸酶（ALP）的活性，提高血清甲状旁腺激素（PTH）水平并增强骨组织中甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）的表达，从而使成骨细胞呈功能活跃状态。因此，在地氟病病区可以通过增加膳食中钙的摄入量，提高人群对氟的耐受，从而减轻地氟病的危害。

3 镁

镁与人体关系密切，机体所有器官的正常运转都需要镁离子的参与。镁与地氟病的关系的研究最早是1975 年，印度学者 Rao 发现可以用蛇纹石治疗氟骨症患者。之后史晓红等发现地氟病病区儿童血镁含量低于对照区，儿童氟斑牙患者血镁含量低于正常儿童；唐红艳等通过实验发现氟中毒患者发、尿中镁含量均低于对照人群；王世君等通过煤氟污染的粮食喂养动情期雌鼠实验发现经染氟处理后小鼠体内镁含量明显降低。以上结果均表明镁与氟有拮抗作用，其作用机制可能是氟通过镁结合力形成不易溶解的的氟化镁及氟化镁阳离子从而降低镁吸收率，使得氟中毒病人全血中镁含量降低。

4 铁

铁是人体必需的微量元素，哺乳动物血中氧的运输和交换以及生物体内氧化还原体系都需要铁的参与。王守英等调查发现，人体内铁含量在燃煤型氟中毒病区明显高于非病区；姜熙罗等通过实验研究发现氟中毒病人发和指甲铁含量高于对照；吉媛媛等发现氟和铁在牙釉质中的含量与氟中毒时釉质的着色程度有关，牙中氟、铁含量与斑釉着色程度呈正相关关系，即着色程度越深，斑釉氟、铁含量越高；史晓红等报道氟骨症病人血清中铁升高；Vieira AP等实验发现氟中毒家兔血液结合铁的能力下降。这些结果表明氟中毒病人由于氟的长期毒性作用使得患者体内铁不能被有效利用从而使其蓄积量增加，其具体作用机制目前尚不清楚。

5 锌

人体的生长发育均需要锌的参与。1980年到1981年间，对美国德克萨斯州16个社区的2592名学生斑釉牙影响因素的研究显示，除氟之外，水中总溶解固体和锌含量与斑釉牙有关，这是关于锌与地氟病有关系的最早报道。袁秀娟等通过动物实验表明，大鼠经过染氟处理后血清锌含量明显低于对照；王世君等通过动物实验发现染氟初期大鼠血锌水平降低，随着时间延长血锌含量逐渐升高，且锌含量的升高与染氟剂量呈正相关关系；何爱桃等研究发现氟中毒患者体内存在无机元素锌代谢紊乱，体内氟含量与锌含量呈负相关，血锌含量随着病情的加重逐渐降低；闫菊等通过对燃煤型氟中毒病区患者及对照进行尿氟和血锌测定发现患者体内普遍存在缺锌现象；赵灿通过研究显示燃煤型氟中毒患者血锌含量低于健康人群；以上结果表明，锌具有抗氟作用，而体内缺锌可能会加大患氟中毒的危险性。锌的抗氟作用机制可能是作为金属酶重要组成成分的锌通过与细胞膜上类脂质中的磷酸根和蛋白中的巯基结合阻止脂质过氧化及巯基氧化，从而降低氟的毒性。

6 硒

硒是机体内一种必需的微量元素， 是重要抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的必需成分。早在20世纪80年代末波兰学者就开始研究硒与氟之间的关系，研究发现通过补硒可以增加尿氟的排出，暨硒具有抗氟作用。有实验研究发现过量氟可导致机体抗氧化能力下降，而硒可以通过增加热休克蛋白（HSP70）的表达减少细胞凋亡；Chen等研究表明硒可以通过增加氟中毒女性雌激素水平從而拮抗氟的毒性；陈黎明、王颖莉等通过实验发现硒可以减轻氟中毒引起的氟斑牙症状，其作用机制可能是通过调控牙胚发育的信号转导因子的表达从而促进牙胚发育；冯佩、王裕、Yang等发现一定浓度的硒通过参与保持细胞膜的稳定性和正常通透性来拮抗过量氟所导致的机体损伤；高继萍[43]等发现适量浓度的硒可以拮抗高浓度氟诱导的NRK-25E细胞凋亡。以上研究均表明，适量的硒水平对氟中毒有拮抗作用，其作用机制可能是氟与硒在体内形成难解离的氟硒复合物从而增加尿氟的排出。

7 铜

铜是氧化还原体系中的一个极好的催化剂，是人体必需微量元素之一。关于铜与地氟病之间的关系最早是1980年Jolly 报道的，他们发现印度旁遮普水氟含量高的氟病区却没有发生氟骨症，造成这种现象的原因可能与铜的摄入量高有关。近年来，崔国权等发现增加铜的摄入可以有效降低地氟病患病率；Khandare AL、Meral I等发现地氟病患者血清中铜含量低于对照区；唐红艳[23]等研究发现患者发中铜含量低于对照区而患者尿中铜含量高于对照区；Bhargavi V等发现病区氟斑牙患病率与饮水中铜含量呈负相关；闫菊等通过生态学研究发现地氟病病情与土壤中铜的含量呈负相关关系；Zhao W等实验发现染氟大鼠血清铜含量降低； 李学会[50]等通过动物实验发现铜对氟中毒引起的雌鼠腺轴损伤有明显的拮抗作用。以上结果均表明铜具有拮抗氟的作用，其主要机制可能为摄入铜使超氧化物歧化酶活性升高，从而清除氟中毒产生的组织内过多的氧自由基。

8 铝

很早以前就有研究[4]认为氢氯化铝在胃肠内可与食物中的氟离子结合形成难溶性的化合物然后从粪便中排出，从而抑制或减少氟在肠道的吸收，因此将铝制剂作为氟骨症治疗药物。然而，近年来贵州发现了氟铝联合中毒的患者，引起了人们对铝安全问题的注意。之后，戴国友等发现铝可以拮抗氟，而氟则可以促进铝的蓄积，二者之间的关系既可以表现为协同作用又可以表现为单独作用；李圣达等则发现在一定氟铝比例范围内氟铝之间的相关作用主要表现为铝对氟的拮抗作用；而韩丽红等则通过动物实验发现高氟可以促进铝的吸收从而引起氟铝联合中毒；林少凯等通过动物实验发现高铝能加重氟中毒导致的氟骨症的发生率。因此，我们可以认为一定浓度的铝能拮抗氟的毒性作用，超过浓度范围则可引起氟铝的联合中毒。其主要作用机制可能是氟铝的靶器官类似，二者都可以经消化道和呼吸道进入体内，小剂量铝可以通过抑制肠道吸收氟，增加粪氟的排泄，但氟能促进铝在体内的蓄积，造成氟铝联合毒性。

9 硼

硼是骨关节中的一种必需元素，与骨软骨的代谢合成密切相关。硼在氟骨症患者的治疗中的作用已经得到大量动物实验和临床研究的证明。硼与氟之间关系的研究开始于上世纪80年代，Elsair等通过多次试验发现硼具有拮抗氟的作用，并由此提出可用硼来治疗和预防氟中毒的设想。我国学者在此基础上， 通过临床试验发现用硼治疗氟骨症患者可以明显减轻患者的临床症状和体征；许鹏[57]等通过动物实验发现硼可以在一定程度上预防氟中毒骨损害的发生；汤晔[58]等通过实验发现硼能有效降低氟的毒性作用从而减轻大鼠氟斑牙的发生率；陶洪[59]等研究发现硼能有效预防小鼠氟斑牙的发生，是很好的抗氟元素。硼拮抗氟毒性的机理可能是在体内硼与氟形成稳定的BF4，并循着与氟同样的动力学途径代谢，减少体内氟负荷，达到解毒的目的。而其分子生物学机制可能是通过拮抗氟引起的增殖细胞核抗原（PCNA）、 C-myc基因表达增强表达减弱而发生作用[60]。

除以上几种化学元素外，还有很多元素如钼、镉、碘、镍、铅、汞等都对地氟病病情存在影响，这些化学元素有的具有抗氟作用有的具有促氟作用。微量元素联合拮抗氟是近年来的研究新领域，如曹静祥、郭海燕等通过动物实验发现硼硒元素联合作用减轻氟斑牙的程度优于这两种元素的单独作用；还有研究发现硒锌、硒碘、硼锌等均具有联合抗氟作用。但到目前为止，这些元素在人体内的单独及联合作用机制、剂量范围等还不是很清楚。需要进行进一步的研究，以便更好的防治地方性氟中毒。

参考文献

[1] 孙殿军.地方病学[M].北京：人民卫生出版社，2011.

[2] 黎华均，张代兵. 重庆市巫山县燃煤污染型氟中毒流行特征的变化[J].中华流行病学杂志.2005，26（9）：683

[3] 钟远平，唐将，王力.三峡库区地质背景对土壤元素分布的影响及地方病效应[J].地理研究，2007，26（3）：470—475.

[4] 孙玉富，徐春蓓，石玉霞.有关抗氟元素作用研究进展[J].中国地方病防治杂志，1997，12（4）：225-227.

[5] 钱戌春，黄月珍，周蕴石，等.地方性慢性砷中毒合并氟中毒56例初步报告[J].新疆医学院学报，1985，8（2）：163-167.

[6] 李达圣，黎平，王述全，等.砷对氟中毒影响的流行病学研究[ J] .中国地方病防治杂志， 2000， 15（2）：73-74.

[7] 曾奇兵，喻仙，杨鋆，等.氟砷污染对暴露人群骨代谢交互作用[ J] .中国公共卫生，2012，28（11）：1480-1482.

[8] 杨海霞，李白艳.氟砷联合作用对大鼠骨密度影响的实验研究[ D] .新疆医科大学，2011.

[9] 谢英志，谢爽， 路福顺.小鼠同时暴露于砷和氟对其骨密度和骨 强度的影响[ J] .国外医学医学地理分册.2002， 23（1）：42.

[10] 杨德山，洪峰.氟、砷染毒对大鼠破骨细胞骨吸收能的影响及其机制[J].环境与职业医学，2018，35（4）：297-302.