马来酰脲的合成

郝柿田，刘宁宁，李效军

（河北工业大学 化工学院，天津 300130）

马来酰脲是一种具有碳碳双键的酰脲，是合成多种功能型聚合物的单体［1］，也用于除草剂的合成［2-3］；同时，马来酰脲是合成乳清酸［4-6］的重要中间体，乳清酸也称维生素B13，广泛用于日用化妆品、医药、核酸和生物研究，医药上用作生产治疗黄疸和心脏病等药物的原料［7-12］，是重要的维生素品种。因此，研究马来酰脲的合成有较大的实用价值。

合成马来酰脲的方法较多［13-16］，但工业上多以马来酸酐与尿素为主要原料，冰乙酸为溶剂，于60 ℃反应12 h，之后加水稀释反应产物，过滤得马来酰脲。本课题组以此方法重复实验，马来酰脲的稳定收率约为80.0%，纯度为99.8%左右；但此方法的缺点是反应时间长、产品收率低；后处理要加水稀释，含水乙酸无法直接循环套用（循环利用），给废水处理或溶剂回收带来很大困难。

酸酐是活泼的酰化试剂，将其用于酰化反应一般不需要催化剂，但考虑到尿素的亲核能力较弱，本工作尝试了质子酸催化的方法，与原工艺相比，降低了反应温度，缩短了反应时间，提高了马来酰脲的收率；同时，采用加大量的冰乙酸作溶剂，而不用水稀释，使得溶剂可以直接循环套用。

1 实验部分

1.1 主要原料与仪器

硫酸（98.0%（w））、盐酸（36.0%（w））：分析纯，北京化工厂；对甲苯磺酸：99%（w），分析纯，天津博迪化工股份有限公司；干氯化氢：自制；尿素、马来酸酐、冰乙酸：工业品，蓬莱海洋股份有限公司。

AVANCE400型核磁共振波谱仪：瑞士Bruker公司；CoMetro6000型高效液相色谱仪：美国CoMetro公司。

1.2 实验方法

以对甲苯磺酸为催化剂的实验步骤如下。向装有温度计、电动搅拌器和回流冷凝器的500 mL四口瓶中依次加入39.9 g（0.4 mol）马来酸酐、28.8 g（0.5 mol）尿素和36.0 g冰乙酸，搅拌均匀后加入0.1 g对甲苯磺酸，于45 ℃反应4 h，降温至20 ℃抽滤。滤饼经水洗、真空干燥得产品。滤液中含少量未反应的原料，不经处理直接循环到下批酰胺化反应。

1.3 分析方法

采用核磁共振波谱仪检测氢原子的化学环境。1H NMR（400 MHz），DMSO-d6，化学位移δ：12.88（s，1H），10.43（s，1H），7.64（s，1H），7.31（s，1H），6.35（s，2H）。核磁数据与马来酰脲结构特征相符。

采用高效液相色谱法检测马来酰脲的纯度。色谱柱为BaseLine C18（250 mm×4.6 mm，5 mm），流动相为5%（w）的甲醇水溶液（用磷酸调节pH=2），流量0.6 mL/min，柱温38 ℃，紫外检测器波长215 nm，试样浓度0.04 mol/L，进样量0.1 mL，定量计算采用面积归一化法。

2 结果与讨论

2.1 反应机理

马来酸酐的羰基氧可以质子化生成酰基碳正离子，从而增加了马来酸酐的亲电能力，使得尿素这种弱亲核试剂也能获得较快的反应速率。质子酸对马来酸酐与尿素反应的催化作用见图1。

图1 质子酸对马来酸酐与尿素反应的催化作用Fig.1 Catalytic effect of proton acid on the reaction of maleic anhydride with urea.

2.2 质子酸种类对酰化反应的影响

质子酸、浓硫酸、盐酸、干氯化氢、对甲苯磺酸对马来酰脲合成的影响见表1。

表1 酸种类的影响Table 1 Effect of acid type

由表1可知，除盐酸外，加入酸后产品的收率均有所提高，表明质子酸对该酰胺化反应有催化作用，这与机理推测的结果吻合。采用盐酸时收率明显降低的原因可能是盐酸中含有较多的水，使马来酸酐水解，导致产品收率和纯度下降；干氯化氢有较好的催化效果，但操作不方便；采用对甲苯磺酸和硫酸时，产品的收率相近，前者是有机酸，不具有氧化性，酸性略强于硫酸，后者是无机酸，具有挥发性和氧化性。因此，从收率、纯度、操作方便安全等方面考虑，对甲苯磺酸是合适的质子酸催化剂。

2.3 工艺条件的优化

在确定了对甲苯磺酸为适宜的催化剂后，研究了对甲苯磺酸用量、反应原料的摩尔比、反应时间和反应温度等关键因素的影响，获得了较优的工艺条件。

2.3.1 对甲苯磺酸用量的影响

对甲苯磺酸是一种不具有氧化性的有机强酸，常用作酸性催化剂，对甲苯磺酸用量对马来酰脲收率的影响见图2。由图2可知，对甲苯磺酸用量为0.1 g时，产品收率为89.0%左右，因此，对甲苯磺酸的最佳用量为0.1 g，约为马来酸酐用量的0.25%（w）。

图2 对甲苯磺酸用量对马来酰脲收率的影响Fig.2 Effect of the amount of p-toluenesulfonic acid on yield.

2.3.2 马来酸酐与尿素摩尔比的影响

马来酸酐与尿素摩尔比对马来酰脲收率的影响见图3。由图3可知，随着马来酸酐与尿素摩尔比的增加，马来酰脲的收率逐渐增加，马来酸酐与尿素比为1.0∶1.3时，马来酰脲收率趋于平稳。故马来酸酐与尿素的最佳摩尔比为1.0∶1.3。

图3 马来酸酐与尿素摩尔比对马来酰脲收率影响Fig.3 Effect of molar ratio of raw materials on yield.

2.3.3 反应时间和温度的影响

不同温度条件下反应时间对马来酰脲平均收率的影响见图4。由图4可知，马来酰脲的收率随着反应温度升高而增加，至45 ℃后基本不变；而在相同的温度下，马来酰脲的收率随着反应时间的延长而增加，并最终达到稳定，但是较高温度条件下，达到最大收率时的时间较短。因此，较好的反应时间和温度组合是45 ℃下反应4 h。

图4 反应温度和时间对马来酰脲平均收率的影响Fig.4 Effect of reaction temperature and time on yield.

2.3.4 溶剂的套用

利用蒸干溶剂法测得45 ℃马来酰脲在100 g冰乙酸中的溶解度是3.58 g，以此推算，若后处理过程中过滤所得用于循环套用，收率最少提高2.0%。而冰乙酸不含水，除含一部分产品外，还含少量未反应的原料，因此，循环套用对提高收率，减少排放是很有帮助的。

本工作尝试直接套用冰乙酸的实验方案，即补加冰乙酸至规定的投料量，对甲苯磺酸作为酸性催化剂，根据得到的冰乙酸滤液按比例估算需补加的对甲苯磺酸的用量，实验结果见表2。由表2可见，溶剂冰乙酸套用可以提高马来酰脲的收率，在兼顾产品外观的情况下，冰乙酸可以循环套用4次，可以有效减少三废处理难度和三废排放量。套用4次后的平均收率达到95.7%，产品纯度为99.8%。

表2 溶剂套用的实验结果Table 2 Experimental results of solvent application

3 结论

1）马来酸酐与尿素合成马来酰脲的适宜反应条件为：马来酸酐用量39.9 g、溶剂冰乙酸用量36.0 g、对甲苯磺酸用量为马来酸酐的0.25%（w）、马来酸酐与尿素摩尔比1.0∶1.3、反应温度为45 ℃、反应时间4 h，在此基础上套用溶剂冰乙酸4次，马来酰脲的平均收率为95.7%，纯度为99.8%。

2）应用于工业化马来酰脲收率还有提高的空间，需进一步优化反应条件。

3）循环反应时对甲苯磺酸的用量需要有比较准确的测定方法。