细胞衰老机制与临床表现的相关研究进展

2018-11-02沈翌轩田瑞娟肖家元

数理医药学杂志 2018年11期

沈翌轩田瑞娟胡璐肖家元郑凌

(武汉市第六中学武汉 430000)

细胞衰老是自然界的普遍现象，从受精卵开始，通过分裂、分化出执行不同功能的细胞，同时伴随着细胞的衰老，直至凋亡。1961年Hayflick[1]等研究发现，细胞存在增殖极限[2]，即正常细胞不会无限增殖；另有研究显示[3]，人成纤维细胞的增殖能力在经过初期的有丝分裂后会逐渐减弱，但在有丝分裂停止后，细胞仍能维持一段时间的生长代谢并存活数周，这一细胞生命过程称为细胞衰老[3]。可见细胞衰老是一种应激行为，它是由于细胞受到一些特定刺激而诱发产生的。本研究将对细胞衰老的诱因、信号通路、应答机制、微观过程和宏观表现等相关研究进行综述，将对开辟抵抗衰老的新途径产生积极意义。

1 细胞衰老概述

生物体的衰老定义是指与年龄相关的内在生理功能下降，细胞衰老则是与时间相关的细胞固有功能(如细胞内、细胞间通讯运输和细胞分裂复制等)功能丧失，以致衰老的细胞死亡或被其他细胞清除[4～6]。几乎所有类型的细胞均会发生衰老，而不同类型的细胞其衰老表现亦是不同的，如有丝分裂细胞复制性衰老[7]则表现为分裂停止，终末期分化的细胞(如神经元、吞噬细胞、骨细胞等)则表现为一些特定功能的丧失。

在研究过程中，我们常将细胞衰老分为复制性衰老和非复制性衰老。我们常见的复制性衰老是细胞复制性衰老，生物的复制性衰老[7]、器官复制性衰老[8～9]和细胞器的复制性衰老[10]，其复制能力丧失主要因为细胞复制困难导致染色体损伤和细胞复制障碍所致[11]；而非复制性衰老主要是由于细胞加工、运输、分泌功能的障碍，引起细胞膜性结构损伤和代谢障碍，导致细胞特殊分化动能的丧失。

2 细胞衰老诱因及相关理论

半个世纪以来，相关研究者们致力于研究衰老发生的原因及机制，然而细胞衰老是一个复杂的过程，单一学说尚不能阐明细胞衰老的病理生理过程。近年来，多个有关衰老起因的观点或学说被学者提出，如衰老的损伤积累理论，细胞衰老的端粒假说，细胞衰老的线粒体损伤论等。

2.1 衰老的基因损伤累积理论

该理论是指维持和修复功能不能满足无限存活需求而引起的。这里最具代表性的理论是错误成灾理论，即细胞内的蛋白质和核酸在细胞内外各种理化因素发生改变的情况下合成错误，这些错误会逐渐累积，并不断扩大，进而导致细胞代谢功能大幅降低，引起细胞衰老，甚至开启凋亡程序。

2.2 细胞衰老端粒假说

Harley于1990年提出细胞衰老端粒假说[12]，他认为生殖细胞的端粒相当稳定，不会衰老是由于端粒酶的存在所致；同时具有这种端粒的细胞会因为P53的活化和DDR 信号的持久表现而促进衰老相关的停滞[13]。有研究表明，少数长寿物种除基因控制外，其寿命长也可能因为其细胞内的端粒酶在一定程度上表达了活性。

2.3 细胞衰老的线粒体损伤论

Amteim通过PCR研究发现胎脑和胎心没有线粒体的损伤，而成人神经细胞、骨骼肌细胞和心肌细胞的线粒体则有DNA片段的丢失。研究发现老龄人各种mtDNA缺失突变存在突变“热点”，即缺失突变片段5'端和3'端断裂位点的侧翼有4～13bp同向重复序列，如5kb常见的侧翼为13bp的5'端ACCTCCCTCACCA重复序列。动物实验中也证明了随着年龄增加，线粒体DNA的丢失频率也相应增高。如果人体组织器官在同一细胞内发生多次突变并产生时间性累积，会导致生物化学缺陷，同时随着其比例的增加，最终加速了老化过程[14]。

3 细胞衰老相关信号通路

目前有多条和细胞衰老紧密相关的信号通路，人们研究最多的包括p16通路、mTOR通路、P53通路等。人类P16Ink4a基因全称为周期素依赖性蛋白激酶抑制剂2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A),研究表明P16、P14等基因在哺乳动物衰老中有着一定作用，其信号通路参与了细胞衰老的调控过程[15]。P16基因的过量表达导致了具有自我更新能力的细胞修复潜能下降，如造血干细胞(HSCs)，具有遗传毒性的刺激(如电离辐射)，可以有效诱导造血干细胞(HSCs)中P16基因的表达，如果敲除P16和ARF，则增强了被辐射诱导的小鼠HSCs细胞的再生，结果证明P16的表达是HSCs的衰老机制之一[16]。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR信号通路[17]在诱导衰老过程中起到重要作用。mTOR的分子量为289kd，在进化中高度保守，细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合物，其中mTORC1主要抑制溶酶体形成，促进脂肪生成、蛋白质合成和能量代谢；mTORC2则在骨架细胞和肌动蛋白细胞的存活、代谢等方面发挥重要作用[18]。近年来，通过基因敲除、雷帕霉素处理或饮食限制等手段可激活相应通路保留细胞及组织功能以延长寿命[19～22]。当能量摄取减少10%～50%时，mTORC1通路会直接受到抑制[23]。因此，如果能根据不同组织的特点，通过靶向作用手段而不是全面抑制mTOR信号通路，我们可以建立抗衰老的有效手段[24]。

4 细胞衰老的生物学特征

衰老的细胞在应对内环境的刺激或者压力的能力降低，其生理生化功能随之发生改变，从而导致其形态结构和功能发生变化。

4.1 细胞内水分减少

由于构成蛋白质亲水胶体系统的胶粒受时间或其他因素的影响，逐渐失去电荷相互聚集、胶粒分散度降低及不溶性蛋白增多等原因，导致衰老的细胞内水分减少，结果使细胞收缩、体积减小、核质比增大，失去正常球形。

4.2 色素生成和色素颗粒沉积

在分裂指数低或不分裂的细胞如干细胞、肌细胞和神经细胞中色素沉积较为明显，可能导致细胞内物质运输或信号交流受阻。

4.3 细胞膜流动性降低

随着年龄的增大，膜结构中的磷脂含量降低，胆固醇与磷脂的比值逐渐升高，但不饱和脂肪酸含量及卵、鞘磷脂的比值却下降，这就导致了质膜黏性升高，流动性降低。再加上质膜上发生的过氧化反应，使细胞的兴奋性降低，离子转运下降以及对内、外源性的刺激敏感度也随之降低。

4.4 蛋白质合成速率降低及错误增多

因为核糖体的准确性和效率降低导致细胞合成蛋白质速率下降，有研究显示蛋白质合成折叠因子活性下降也是一个重要因素，同时最新研究亦发现脑衰老与蛋白质折叠错误和内质网压力密切相关[25]。

5 细胞衰老在临床上的表现

5.1 神经退行性疾病

一些以ATP为主要能源且代谢较为旺盛的区域如脑、肌肉、心脏等较为容易发生mtDNA突变及自由基的累积，其表现即为帕金森氏病、阿兹海默病等。

帕金森氏病(PD)主要是因为大脑黑质中的多巴胺(DA)神经元变性导致纹状体系统DA含量降低引起震荡麻痹等症状的疾病。经研究发现，PD患者大脑黑质区的铁蛋白含量明显低于正常人，而其铁的含量却较高[26]，这说明其不稳定状态即还原态的铁浓度较高，易于催化氧化反应，所以PD病人体内的H2O2可经低价铁的催化产生更具破坏性的羟自由基，加剧其体内脂质的过氧化和生物膜的破坏，进而加速相关细胞的衰老，引发PD等病症。

5.2 代谢综合征

代谢综合征是一种代谢紊乱症候群，由多种代谢成分聚集所导致，是老年人常见疾病的主要危险因素，如糖尿病、冠心病、脑卒中等器官损害与高血压、肥胖及糖脂代谢紊乱等密切相关。冠心病，主要病因包括由于冠状动脉堵塞导致某些心肌细胞供氧不足，进而引发细胞衰老；幽门螺杆菌(HP)感染使患者血甘油三酯升高，高密度脂蛋白含量降低，并可能激活动脉内膜炎症反应和自身免疫反应，进而引起动脉粥样硬化(AS)损伤，致使冠心病发病率升高[27]；另外，包括巨细胞病毒、低浓度的血清总胆红素、肺炎衣原体感染等因素，将引起心肌细胞的损伤衰老甚至坏死，引发冠心病[28～32]。