西妥昔单抗治疗KRAS或全RAS野生型转移性结直肠癌的疗效及预后分析

吴 夕，邓冰彬，白春梅，赵 林，程月鹃， 李孝远，李宁宁，周建凤

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科，北京 1000522苏州大学附属第二医院放疗科，江苏苏州 215000

结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，约25%诊断时即为转移患者，约50%终将发展为转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)[1]。西妥昔单抗可特异性结合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，无论几线化疗联合西妥昔单抗均可提高RAS野生型mCRC患者治疗有效率，延长生存[2- 4]。早期研究发现，KRAS基因突变是抗EGFR单抗疗效的负性预测因素；近期研究显示，全RAS 野生型(all RAS wild-type，all-RAS-WT)患者才能获益[5- 7]，然而其一线联合标准化疗时有效率也仅为60%左右[8]。左右半肠癌有不同的临床和分子特征[9]，抗EGFR抗体在RAS野生型左半结肠癌(包括直肠)获益优于右半结肠癌[10- 11]。探索西妥昔单抗疗效影响因素是晚期肠癌研究热点之一。此外，西妥昔单抗跨线治疗mCRC的有效性也是临床上比较关注的问题，但目前仅见2016年两项研究报道，发现跨线应用西妥昔单抗在一些亚组中可延长患者生存[12- 13]。本研究回顾性分析了北京协和医院肿瘤内科西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS野生型(KRAS wild-type，KRAS-WT)或all-RAS-WT mCRC患者的疗效和生存情况，以期为今后的临床治疗提供参考。

资料和方法

资料来源2007年11月至2016年12月在北京协和医院肿瘤内科治疗并符合以下条件的mCRC患者：(1)病理诊断腺癌，以结肠脾曲为界，将结直肠癌分为左半结肠癌和右半结肠癌，左半结肠包括直肠、乙状结肠、降结肠及脾曲，右半结肠包括升结肠、肝曲及横结肠；(2)2013年11月前肿瘤组织基因检测为KRAS-WT，之后为all-RAS-WT；(3)有可评价病灶；(4)完成至少2个周期的西妥昔单抗治疗，疗效评估至少1次；(5)排除同时合并其他恶性肿瘤。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

治疗方法西妥昔单抗(爱必妥，默克雪兰诺有限公司)首次剂量为400 mg/m2，输注120 min，此后每周250 mg/m2或每2周500 mg/m2，输注60 min。联合化疗方案包括：(1)含奥沙利铂为基础的方案，mFOLFOX6(奥沙利铂85 mg/m2静滴，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2静滴，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射第1天；氟尿嘧啶2400 mg/m2持续泵入46 h，2周为1个周期)，或XELOX(奥沙利铂130 mg/m2静滴，第1天；卡培他滨片1000 mg/m2，每日2次口服，第1～14天；3周为1个周期)。(2)含伊立替康为基础的方案，FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2静滴，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2静滴，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射，第1天；氟尿嘧啶1200 mg/m2持续泵入22 h，第1～2天，2周为1个周期)或单药伊立替康180 mg/m2静滴，第1天，2周为1个周期。(3)单药卡培他滨片1000 mg/m2，每日2次口服，第1～14天，3周为1个周期(仅应用于1例84岁患者，一线治疗)。联合双药化疗4～6个月后疾病稳定或缓解的患者继续西妥昔单抗和氟尿嘧啶类药物的维持治疗。

疗效及生存评估近期疗效评价参照RECIST1.1版标准[14]分为：完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)、病情进展(progressive disease，PD)。客观有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为CR+PR和CR+PR+SD患者的比例。无进展生存期(progression-free survival，PFS)为开始西妥昔单抗治疗至肿瘤进展时间或因任何原因死亡的时间，总生存期(overall survival，OS)为开始西妥昔单抗治疗至患者死亡或随访截止时间。早期肿瘤缓解为接受西妥昔单抗治疗后4周评价达PR或CR者。

统计学处理采用SPSS 21.0统计软件，分类计数资料采用卡方检验和Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier方法计算不同随访时间的生存概率(或无进展生存概率)，Log-rank检验比较两组的生存时间，多因素生存分析采用Cox比例风险模型获得影响预后的独立因素；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者特征纳入符合条件患者共60例，中位年龄60岁(21～85岁)，其中，男45例(75%)，女15例(25%)；左半结肠癌51例(85%)，右半结肠癌8例(13%)，左右半结肠双原发癌1例(2%)；转移大于等于3个器官部位20例(33%)，转移部位包括肝50例(83%)、肺22例(37%)、骨6例(10%)、腹膜4例(7%)。

疗效及生存分析60例患者中，西妥昔单抗一线治疗34例，中位治疗时间47周，ORR为55.9%，DCR为94.1%。二线治疗20例，中位治疗时间43周，ORR为15%，DCR为75%。三线及以上治疗18例，中位治疗时间34周，ORR为22.2%，DCR为77.8%。一线治疗时影响西妥昔单抗有效率的因素包括原发肿瘤部位及联合化疗方案，其中原发肿瘤部位为左半结肠组的ORR明显高于右半结肠组(62.1%比0；χ2=5.46，P=0.033)，联合化疗方案为含奥沙利铂组的ORR明显高于含伊立替康组(70.8%比22.2%；χ2=6.33，P=0.019)(表1)。二线、三线及以上使用西妥昔单抗治疗时未发现与西妥昔单抗有效率相关的因素。至2017年4月，西妥昔单抗联合化疗一线治疗患者中位随访时间16个月，中位PFS为10个月(95%CI：8.5～11.5个月)，中位OS为24个月(95%CI：17.6～30.4个月)。单因素分析结果显示，all-RAS-WT较KRAS-WT患者PFS明显延长(16个月比9个月；χ2=8.32，P=0.004)(表1)。将单因素分析中P小于0.20的两个因素纳入多因素分析，结果显示all-RAS-WT较KRAS-WT疾病进展风险降低69.5%[χ2=6.37，P=0.012，HR：0.305(0.121～0.767)]，而左半结肠较右半结肠疾病进展风险降低26%[χ2=0.26，P=0.610，HR：0.740(0.233～2.350)]。

西妥昔单抗一线治疗获益者继续跨线治疗生存分析西妥昔单抗一线治疗疗效SD、PR者共32例，其中23例末次随访时一线治疗已进展；14例进行了二线治疗，其中，8例二线更换化疗方案并继续跨线应用西妥昔单抗(跨线组)，6例更换化疗方案并停用西妥昔单抗(未跨线组)，两组均未在后续病程中应用贝伐珠单抗治疗。跨线组中位OS长达35.0个月(95%CI：23.6～46.4个月)，较未跨线组的15.0个月(95%CI：3.8～26.2个月)延长，差异无统计学意义(P=0.19)；两组在性别、年龄、肿瘤部位、转移部位、RAS状态、一线化疗方案和一线疗效等方面差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

不良反应治疗期间与西妥昔单抗相关最常见的不良反应是痤疮样皮疹(43.6%)；与化疗相关的不良反应主要包括腹泻(30.9%)、骨髓抑制(30.9%)，恶心呕吐(27.3%)、四肢麻木(18.2%)。

讨 论

本研究是对应用西妥昔单抗的KRAS或全RAS野生型mCRC患者的单中心回顾性分析，结果显示一线接受西妥昔单抗联合化疗时ORR为55.9%，中位PFS为10个月，中位OS为24个月，与Bokemeyer等[7]、Van Cutsem等[8]和李娟等[15]的研究结果基本相符。

近年研究发现，只有全RAS基因野生型mCRC才能从抗EGFR单抗治疗中获益[5- 7]。Sorich等[16]对9个随机对照研究中的5948例患者进行荟萃分析，结果发现西妥昔单抗可以提高all-RAS-WT转移性结直肠癌患者的OS和PFS，而存在任何RAS突变的患者均不能获益。此外多项研究也获得了类似的结论[5- 7，17]，即all-RAS-WT较单纯KRAS-WT是更好的抗EGFR单抗疗效的预测因素。本研究也显示，在一线接受西妥昔单抗治疗患者中，all-RAS-WT较仅KRAS-WT的疾病进展风险降低69.5%，验证了应用西妥昔单抗时全RAS检测的必要性。

表 1 西妥昔单抗联合化疗一线治疗疗效及预后的单因素分析Table 1 Univariate analysis of factors associated with efficacy and prognosis for cetuximab plus chemotherapy as first-line treatment

ORR：总缓解率；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；a：1例为左右半结肠双原发癌，双侧均为KRAS野生型

ORR：objective response rate；PFS：progression-free survival；OS：overall survival；a：one case was diagnosed right and left colon cancer concurrently，and both were KRAS wild-type

左半和右半结肠的肿瘤有不同的临床和分子特征，Benedix等[9]提出左半肠癌和右半结肠癌应视为不同的肿瘤实体。Brule等[18]研究发现，在KRAS-WT mCRC患者中，以PFS为研究终点时，左半结肠癌能从西妥昔单抗治疗中明显获益，而右半结肠癌不获益。von Einem等[19]的研究也得到了相似的结果，原发肿瘤部位是西妥昔单抗治疗KRAS-WT mCRC的预测因素。Holch等[10]和Tejpar等[20]在all-RAS-WT的mCRC中也得出了类似的结论：仅左半肠癌能从西妥昔单抗中明显获益。一项针对90例西妥昔单抗一至三线治疗KRAS野生型mCRC患者的回顾性分析也显示，肿瘤部位可能是疗效预测因素[21]。本研究也发现，在一线接受西妥昔单抗治疗的all-RAS-WT/KRAS-WT mCRC患者中，左半肠癌的有效率明显高于右半结肠癌。

此外，mCRC患者西妥昔单抗治疗进展后跨线应用是否获益也是近年临床上较关注的问题，近年研究发现，肿瘤组织和血循环肿瘤DNA中出现新发RAS突变可解释部分患者继发耐药原因[22- 23]，并观察到暂停抗EGFR单抗后循环肿瘤DNA中新发RAS突变频率下降，再次应用抗EGFR单抗又呈现一定疗效[23]。2016年一项Ⅱ期临床研究头对头比较了西妥昔单抗跨线与否的优劣，结果发现在all-RAS、BRAF及PIK3CA全野生型66例亚组中，二线继续西妥昔单抗组中位PFS及OS均显著性延长，研究者认为全野生型可能提示肿瘤生长高度依赖EGFR信号通路，可持续从抗EGFR治疗中获益[12]。另一项有关一线西妥昔单抗疗效SD以上时二线是否跨线应用的回顾分析显示，包括all-RAS-WT及仅检查KRAS野生型患者的整体人群在PFS和OS方面跨线组明显获益，但跨线组三线后应用贝伐珠单抗比例更高(17.6%比8.3%)，可能对OS有一定影响，并在事后分析中，有标本的患者补测全RAS后也发现只有all-RAS-WT患者才能明显获益，此外研究还发现一线治疗早期肿瘤退缩可能预测二线跨线获益[13]。本研究中，跨线应用西妥昔单抗患者中位OS长达35个月，但本组患者及对照组例数都非常少，并且未能进一步明确KRAS野生患者中全RAS情况，因此本数据尚无法很好证明跨线获益，仅观察到临床表现中年龄大、左半结肠癌、一线奥沙利铂方案治疗并且病情缓解的患者可能更适合选择跨线应用西妥昔单抗。结合文献回顾，一线应用西妥昔单抗获益并且EGFR通路上关键的几个基因型为野生型的患者，当不再适合应用抗血管靶向药物时，继续跨线应用可能仍能延长生存，但目前研究结果均较为初步，有待进一步探索。

表 2 跨线治疗患者与对照组的基线特征比较Table 2 Comparison of characteristics between patients continuing cetuximab beyond progression and the control group

综上，本研究回顾性分析了西妥昔单抗联合化疗治疗mCRC患者的疗效和生存情况，结果和既往Ⅲ期临床研究及荟萃分析中一致，全RAS野生型、左半部位mCRC是西妥昔单抗治疗的获益人群。本研究中一线应用西妥昔单抗获益患者进展后跨线应用时生存期长，西妥昔单抗的跨线治疗值得进一步关注和研究。