骨关节感染病原学及其临床特征的回顾性研究

李湘燕，施学东，郑 波

(北京大学第一医院, 北京 100034)

由于骨关节病发病率的迅速上升，很多骨关节感染的非特异症状常常被误认为骨关节病及骨质疏松的表现而被忽略。目前，人工植入物相关感染日渐增多，而相关指南中明确人工关节感染的诊断需有人工关节部位的疼痛、3次以上的反复病原学培养以及组织学结果的证据[1-2]。骨关节感染病灶隐蔽，获得病原学结果比较困难，导致骨关节感染诊断困难、治疗延迟。因此，了解骨关节感染相关临床特征及其病原学对早期进行针对性治疗有重要的指导意义。目前，国内文献虽然有多中心或单中心骨关节感染的报道[3-5]，但仅局限于其病原学的检测结果，未能与临床结合。本研究通过回顾性收集经临床、病原学和病理学证据确诊的骨关节感染病例，分析其临床及病原学特征，为其临床治疗提供可靠依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年1月—2016年12月入住北京大学第一医院，依据临床症状、体征、无菌部位标本病原学培养(标本种类为：关节液、脊椎穿刺物、术中取脓液或组织)以及病理诊断的结果，符合骨关节感染诊断的患者，剔除骨科术后皮肤软组织感染病例。通过电子病历系统收集患者性别、年龄、基础疾病、临床症状、实验室检查、细菌培养及药敏结果。

1.2 相关定义

1.2.1 植入物相关感染 患者有植入人工关节或固定物，术中证实人工关节或固定物周围有脓液包裹且脓液培养阳性。

1.2.2 免疫抑制状态 服用糖皮质激素(强的松≥10 mg/d)及免疫抑制剂1个月以上。

1.2.3 近期抗菌药物使用史 患者近3个月内使用过抗菌药物。

1.2.4 合并其他感染 患者入院时出现骨关节感染灶以外的感染症状、体征及实验室检查异常，电子病历出院诊断中有其他系统感染的诊断。

1.3 细菌药敏试验 药敏测定采用肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)值，同一患者多次培养为同一菌种者，以第一次培养结果的药敏结果记入统计。各菌种质控菌株均采用以美国临床实验室标准化协会(CLSI)推荐的质控菌株，依据CLSI 2017年版折点判断药敏结果[6]。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征 共收集符合骨关节感染诊断的患者103例，剔除病理明确为脊柱结核感染4例，最终纳入99例细菌性骨关节感染病例，其中38例(38.38%)患者为植入物相关感染。61例非植入物感染患者中骨髓炎13例，化脓性脊柱炎27例，化脓性关节炎21例。78例(78.79%)患者首发症状为局部疼痛，5例(5.05%)患者以单纯发热为首发症状，仅16例(16.16%)患者起病时同时有发热和局部疼痛表现。15例(15.15%)患者合并其他部位感染，其中11例为尿路感染(6例为无症状菌尿)，3例为肠道感染合并菌血症，1例为血流感染。99例骨关节感染患者的平均年龄为(57.08±15.92)岁；男性60例，女性39例。实验室检查：白细胞[6.42(5.05, 8.85)]×109/L，C反应蛋白[26.80(10.35, 69.78)]mg/L，血沉[45.00(20.00, 79.00)]mm/h。其他临床特征见表1。

表199例骨关节感染患者的临床特征

Table1 Clinical characteristics of 99 patients with osteoarticular infection

项目例数%基础疾病 糖尿病2121.21 高血压病3232.32 肝硬化44.04 免疫抑制状态22.02 恶性肿瘤22.02吸烟2727.27近期抗菌药物使用史2424.24人工植入物3838.38 人工关节2222.22 固定物1616.16

2.2 病原学分布及药敏结果 99例骨关节感染患者送检的骨关节感染标本共分离病原菌100株，其中1例患者为混合感染。革兰阳性(G+)细菌占所有分离病原体的67.00%，其中葡萄球菌占49.00%。革兰阴性(G-)细菌中肠杆菌科细菌占67.74%(21/31)，分离出G-菌的病例中，植入物相关感染标本占37.50%， 非植入物感染标本占26.67%，但两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。葡萄球菌属细菌药敏结果显示：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的分离率为16.13%，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的分离率为50.00%，金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类、利福平的耐药率均低于30%，但对红霉素和四环素的耐药率高于50%，凝固酶阴性葡萄球菌药敏结果与金黄色葡萄球菌相似，但凝固酶阴性葡萄球菌对四环素的耐药率低于10%。见表3。

2.3 骨关节感染相关因素分析 将骨关节感染患者按感染细菌革兰染色分为G+菌感染组、G-菌感染组，将其感染相关因素作单因素分析显示，G-菌感染组患者合并其他部位感染比例高于G+菌感染组(χ2=7.673，P=0.006)，见表4。经多因素分析显示，合并其他部位感染是G-菌感染的独立危险因素，见表5。

表299例骨关节感染患者感染病原菌分布[株(%)]

Table2 Distribution of pathogens causing osteoarticular infection in 99 patients (No. of isolates[%])

病原菌植入物感染非植入物感染合计G+细菌25(62.50)42(70.00) 67(67.00) 金黄色葡萄球菌13(32.50)18(30.00)31(31.00) 凝固酶阴性葡萄球菌7(17.50)11(18.33)18(18.00) 链球菌属2(5.00)8(13.33)10(10.00) 肠球菌属3(7.50)4(6.67) 7(7.00) 奴卡菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00)G-细菌15(37.50)16(26.67)31(31.00) 大肠埃希菌3(7.50)6(10.00) 9(9.00) 肺炎克雷伯菌2(5.00)0(0.00) 2(2.00) 阴沟肠杆菌3(7.50)1(1.67) 4(4.00) 鲍曼不动杆菌1(2.50)2(3.33) 3(3.00) 温和气单胞菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00) 铜绿假单胞菌4(10.00)1(1.67) 5(5.00) 嗜麦芽窄食单胞菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00) 奇异变形杆菌1(2.50)0(0.00) 1(1.00) 伤寒沙门菌0(0.00)2(3.33) 2(2.00) 肠炎沙门菌1(2.50)1(1.67) 2(2.00) 无色杆菌属0(0.00)1(1.67) 1(1.00)真菌0(0.00)2(3.33) 2(2.00) 热带假丝酵母菌0(0.00) 1(1.67) 1(1.00) 白假丝酵母菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00)合计 40(40.00) 60(60.00)100(100.00)

表3骨关节感染葡萄球菌属细菌对常用抗菌药物的耐药情况

Table3 Antimicrobial resistance ofStaphylococcusspp. causing osteoarticular infection

抗菌药物金黄色葡萄球菌 检测株数耐药率(%)凝固酶阴性葡萄球菌 检测株数耐药率(%)青霉素3187.10 1855.56 苯唑西林3116.13 1850.00 庆大霉素3020.00 1816.67 万古霉素31 0.00 18 0.00 利奈唑胺31 0.00 18 0.00 四环素2665.38 18 5.56 红霉素3158.06 1861.11 克林霉素2931.03 1618.75 环丙沙星2520.00 1811.11 左氧氟沙星3016.67 1520.00 利福平3125.81 1711.76

3 讨论

本研究非植入物相关的骨关节感染患者中，首发症状仅表现为局部疼痛者占77.05%(47/61)，2例患者仅有发热而无局部症状；而在以局部疼痛症状为首发表现的患者中，大多数患者在院外都以骨关节病的诊断进行治疗，同时出现发热及局部症状的感染患者仅占19.67%(12/61)。首发的局部疼痛症状常容易被忽略，需引起临床医生的重视。文献[7]报道，肥胖、糖尿病、吸烟和酗酒是人工关节感染的危险因素。

本研究发现，骨关节感染主要病原体仍为G+菌，特别是葡萄球菌属细菌。国内外文献报道，不同部位骨关节感染分离的病原菌多数以葡萄球菌属细菌的分离率最高[4, 8-11]，葡萄球菌属细菌在儿童骨关节感染的病原学分析中同样为主要病原菌[5, 12]；而在欧洲和我国近年的大样本病原学调查中发现骨关节G-菌感染的比例有所升高[3, 11]。

本研究多因素分析发现，合并其他系统感染是骨关节G-菌感染的独立相关因素。关于人工关节感染的病原学研究也观察到，术后发生的人工关节晚期感染常伴有G-菌，特别是肠杆菌科细菌有所增加[7]；英国不同地区人工关节感染病原学调查也发现，肠杆菌科细菌是仅次于葡萄球菌属的分离病原体[7]。因此，在临床中对于置入植入物时间较长的患者，需考虑G-菌感染的可能，可结合本地区药敏结果给予针对G-菌感染的治疗。

表4 骨关节不同类别细菌感染相关因素的单因素分析

表5骨关节不同类别细菌感染危险因素的logistic多因素分析

Table5 Multivariate logistic analysis on risk factors for osteoarticular infection with different types of bacteria

影响因素BSEPOR (95%CI)吸烟史0.2300.7490.7591.258(0.290-5.468)近期应用抗菌药物史0.9370.9050.301 2.553(0.433-15.065)植入物时间0.0010.0000.035 1.001(1.000-1.001)感染时间-0.0010.0010.272 0.999(0.997-1.001)合并其他感染2.3551.0680.027 10.536(1.300-85.417)

本研究进一步分析发现，合并其他系统感染的15例患者中有11例尿路感染，其中有6例是无症状性菌尿。尿路感染是常见的社区获得性和医院获得性感染，其主要病原菌为G-杆菌，尤其以肠杆菌科细菌多见；而无症状菌尿在老年女性人群中的发生率可达50%以上，并且此比率随着年龄的增加而更高[13]，此群体可能由于机体免疫力受损时发生细菌血源性播散，导致骨关节感染的发生。因此，对于骨关节感染的老年患者，需注意无症状菌尿相关的G-菌感染。

本研究中尽管G-菌感染组与G+菌感染组相比，血白细胞和炎性指标的差异无统计学意义，植入物与非植入物感染患者比较差异也无统计学意义，但两组患者血沉和C反应蛋白的中位数均较正常值明显升高。由于部分骨关节感染患者临床表现不显著，文献[14]报道评价人工关节感染的炎性指标时，血沉和C反应蛋白仍然比其他炎性指标具有更好的敏感性。因此，在人工关节感染的有关指南中，仍然把血沉和C反应蛋白作为诊断的重要参考依据[2]。但在化脓性关节炎和急性骨髓炎的诊断中，降钙素原(PCT)具有更高的敏感性和特异性，特别是血清PCT>0.4 ng/mL时[15-16]，可能是由于化脓性关节炎和急性骨髓炎的患者更容易合并脓毒症而致PCT水平明显升高。因此，在不同类型的骨关节感染患者中，临床医生需要综合不同血清炎性指标的结果，以便更好地辅助诊断和判断疗效。

本研究分离的葡萄球菌属细菌中，MRSA和MRCNS分离率分别为16.13%和 50.00%，低于我国细菌耐药监测[17]数据中其他系统感染标本的分离率，与国外研究[11, 18-19]结果相近，提示在骨关节感染包括植入物相关感染中，MRSA分离率处于较低水平。不同国家的指南对于骨关节感染推荐的抗菌药物治疗方案中均为首先针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的治疗，韩国[18]针对社区获得性骨髓炎、美国感染病学会[1]针对人工关节感染指南(MSSA)治疗均推荐利福平+喹诺酮类，其他根据药敏可以使用的药物包括磺胺类、米诺环素或第一代头孢菌素类。利福平在人工关节感染的治疗中具有重要地位[20]。本研究中葡萄球菌属细菌对利福平、氟喹诺酮类的耐药率均低于30%，国内的大样本研究[3, 17]也显示葡萄球菌属细菌，特别是MSSA对上述两类药物具有较低的耐药率，因此可以作为骨关节感染治疗的选择药物。

综上所述，本研究显示，在骨关节感染中，无论是植入物相关感染还是非植入物感染，G+菌特别是葡萄球菌属细菌仍然是主要病原体，且MRSA比例处于较低水平。合并尿路和肠道感染，包括无症状菌尿的患者，以及植入物时间较长的患者出现感染相关症状时需考虑G-菌引起的骨关节感染，并采取针对此类病原体感染的治疗。由于本研究样本量较小，还需要更多病例的前瞻性研究以更好地评价骨关节感染中病原体分布及与临床特征的相关性，以便为其临床早期精确治疗提供依据。