颞叶内侧癫痫和伴中央颞区棘波良性儿童癫痫的海马功能连接比较

安阳，刘娜，毓青，杨卫东，尹建忠*

1.天津新世纪妇儿医院影像科，天津 300041；2.天津市第一中心医院放射科 天津市影像医学研究所，天津 300192；3.天津医科大学总医院神经内科，天津 300052；4.天津医科大学总医院神经外科，天津 300052；

癫痫是一种常见的神经系统疾病，大脑神经元自发性的异常放电，在各神经元之间产生超同步化并在大脑皮层广泛区域间扩布导致大脑功能障碍和行为异常的神经系统综合征。颞叶内侧癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，mTLE）是局灶性癫痫最常见的一种类型，也是最常见的难治性癫痫。伴中央颞区棘波良性儿童癫痫（benign epilepsy with centrotemporal spikes，BECT）也是一种局灶性癫痫，尽管与mTLE的异常放电部位及临床症状均有相似，但其病程进展程度及预后差异较大，BECT在青少年期发病，通常在青春期会自动停止发作[1]，因此认为是一种良性癫痫。

研究表明，局灶性癫痫还存在致痫灶外更广泛的结构和功能损伤[2-4]，是一种脑网络疾病[5]。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以客观地描述静息状态下脑功能的情况，目前已广泛应用于癫痫脑功能网络研究[6]。既往研究仅对mTLE脑网络变化进行探讨，mTLE与其他类型癫痫的对比研究鲜有报道，本研究利用功能连接（functional connectivity，FC）的数据分析方法对mTLE和BECT的脑网络变化进行横向对比，观察其脑网络改变的差异，以更好地理解不同类型癫痫所致脑功能改变特点，探索可能的神经病理机制，为癫痫的诊断及治疗提供更多的影像学支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年8月－2016年12月于天津市第一中心医院就诊的癫痫患者。mTLE纳入标准：①具有1种或多种mTLE的典型症状，如幻嗅、自动症、感觉先兆等。②完成视频脑电图（videoelectroencephalography，VEEG）、MRI检查（包括常规头部、海马薄层和rs-fMRI扫描）、双侧海马区磁共振波谱（magnetic resonance spectrum，MRS）、PET等多项检查，经综合评估为mTLE。BECT纳入标准：①具有典型的BECT临床症状：部分性发作，以一侧面部运动发作为主，伴或不伴有全身强直阵挛发作，与睡眠相关等。②完成VEEG、MRI检查（包括常规头部、海马薄层和rs-fMRI扫描）、双侧海马区MRS、PET等多项检查，经综合评估为BECT。两组患者均排除颅内肿瘤、手术、皮层发育不良等所致继发性癫痫。同时社区招募健康志愿者作为对照组。所有受检者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准（E2014003K）。

1.2 图像采集 采用Siemens Trio Tim 3.0T超导MR扫描仪，头颅32通道正交线圈。所有受检者平卧，以海绵垫固定头部。嘱受检者保持闭目安静状态但不要入睡，保持身体不动，待受检者调整好状态后进行扫描。先扫描3D磁化准备快速梯度回波（magnetizationprepared rapid acquisition gradient echo，MPRAGE）序列，扫描参数：TR 1900.00 ms，TE 2.52 ms，视野（FOV）256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，共176层。再采集平面回波（echo planar imaging，EPI）序列获得rs-fMRI功能像，扫描参数：TR 2000.00 ms，TE 30.00 ms，FOV 220 mm×220 mm，矩阵80×80，层厚5 mm，反转角90°，共300帧图像。

1.3 图像处理

1.3.1 rs-fMRI数据预处理 在MATLAB R2013a平台采用SPM8软件进行，具体步骤：①数据格式转换，将DICOM格式转换为NIFIT格式；②去除前10个时间点；③头动校正，观察受检者平移和转动共6个方向的位移，mTLE组和BECT组平移≤2 mm，转动≤2º，对照组平移≤1 mm，转动≤1°；④解剖像配准；⑤空间标准化，重采样体素大小为3 mm×3 mm×3 mm；⑥数据平滑，高斯平滑，平滑核为8 mm×8 mm×8 mm。

1.3.2 FC数据处理 采用REST 1.8软件进行分析处理，步骤包括：①将预处理后的数据进行去线性漂移和滤波，滤波频段0.01～0.08 Hz；②提取全脑、脑脊液和白质[4]3组信号的时间序列信息作为协变量，并将其去除；③选取ROI：在双侧海马头部画出球形ROI，MNI（Montreal Neurological Institute，蒙特利尔神经研究所）坐标为x=±27，y=-12，z=-17，半径为5 mm[7]（图1）；④采用voxel-wise分析方法，计算双侧海马头部 ROI与全脑信号时间序列的相关性，经过Fisher r to z值转换公式得到1个符合正态分布的相关系数z值，进行统计学分析。

图1 双侧海马头部感兴趣区的选择，A、B、C分别为横断面、冠状面和矢状面

1.4 统计学方法

1.4.1 临床资料统计分析 采用 SPSS 17.0软件对mTLE、BECT和对照组的基本资料进行分析。3组计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用单因素方差分析，如存在差异，采用Tamhane检验法行两两比较，P<0.05表示差异有统计学意义。

1.4.2 FC统计分析 在MATLAB平台应用REST 1.8软件进行功能连接的统计分析。①分别对 mTLE、BECT、对照组进行组内分析：采用一般线性模型t检验，经AlphaSim校正（FWHM 8 mm×8 mm×8 mm，边连接半径rmm=5，团块体素数目>74），P<0.05表示差异有统计学意义。将获得的差异性显著脑区保存下来，并制作组间两独立样本t检验的 MASK。②对mTLE、BECT、对照组分别进行组间比较：采用一般线性模型t检验，统计结果图应用前步制作的MASK，经AlphaSim校正（FWHM 8 mm×8 mm×8 mm，边连接半径rmm=5，团块体素数目分别>38、31、29），P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料基本情况 共收集 17例 mTLE患者，其中右侧mTLE 9例，左侧mTLE 3例，双侧mTLE 1例，不能确定侧别4例；病程1～42年，平均（15.35±14.04）年。BECT组共 12例，病程9个月～9年，平均（4.15±2.85）年。对照组19例。所有受检者均为右利手。mTLE、BECT及对照组年龄差异有统计学意义（F=0.60，P<0.001）；两两比较结果显示，mTLE组和对照组年龄差异无统计学意义（P>0.05），BECT组与其他两组的年龄比较，差异均有统计学意义（P<0.001）。3组间性别差异无统计学意义（χ2=1.02，P>0.05），见表1。

表1 mTLE组、BECT组、对照组基本情况比较

2.2 对照组、BECT组和mTLE组的海马头部功能连接情况 对照组海马头部的功能连接脑区存在正、负2种功能连接表现：海马头部与杏仁核及海马旁回呈正相关性功能连接，且相关性最强，其他正相关性功能连接脑区还有颞叶外侧皮层、岛叶、丘脑、基底节区等脑区，正相关脑区在3组表现基本一致。此外，海马头部与额叶、顶叶、枕叶等皮层区域表现为负相关性连接表现（图2A）。负相关功能连接脑区在BECT组的范围较对照组略减小（图2B），而mTLE组的负相关连接脑区范围明显小于对照组（图2C）。

图2 各组海马头部功能连接组内分析比较结果。A、B、C分别为对照组、BECT组和mTLE组的海马头部功能连接情况。红色表示与海马头部呈正相关的功能连接脑区，蓝色表示与海马头部呈负相关的功能连接脑区

2.3 mTLE、BECT与对照组的组间海马功能连接强度（functional connectivity strength，FCS）比较 mTLE组海马头部的FCS在多个脑区均低于对照组，主要包括右侧海马和海马旁回、右侧颞上回和颞中回、双侧楔前叶、右侧岛叶、右侧豆状核、右侧中央沟盖等（P<0.05），见图3、表2。相反，BECT组与对照组比较显示，多个脑区的FCS呈增高表现，包括双侧缘上回、左侧中央沟盖、左侧中央后回、左侧颞极-颞上回、左侧舌回、右侧楔叶，左侧枕上回、左侧中扣带回及双侧辅助运动区（P<0.05），见图4、表3。

图3 mTLE组与对照组的功能连接强度比较。mTLE组较对照组多个脑区与海马头部的功能连接强度减低（蓝色）

表2 mTLE组与对照组的海马头部FCS改变脑区

表3 BECT组与对照组的海马功能连接强度改变脑区

图4 伴中央颞区棘波良性儿童癫痫（BECT）组与对照组的功能连接强度比较，显示 BECT较对照组多个脑区与海马头部的功能连接强度增高（红色）

而mTLE组与BECT组的比较显示，mTLE组的海马FCS多个脑区均低于BECT组，这些脑区主要包括双侧海马和海马旁回、左侧中央后回、左侧颞上回、双侧中央沟盖、双侧颞极-颞上回、双侧距状裂周围皮层、右侧小脑、右侧岛叶及右侧中扣带回（P<0.05），见图5、表4。

图5 mTLE组与BECT组的功能连接强度比较。mTLE组较BECT组存在多个脑区与海马头部的功能连接强度减低（蓝色）

表4 mTLE组与BECT组的海马功能连接强度差异脑区

3 讨论

人类大脑皮层有1011个神经元，这些神经元通过 1015个连接组成一个复杂的网络[8]，这个脑网络构成了一个协同工作的整体。rs-fMRI基于血氧水平依赖原理[9]，能够描述大脑在静息状态下的真实活动状态。Biswal等[10]发现脑区间存在同步和相关性活动，提示大脑内存在功能连接。种子点法FC是一种基于体素水平对全脑进行功能连接的数据分析方法，是目前脑网络研究的常用方法之一。

de Tisi等[5]对癫痫术后患者的随访研究显示，即使切除了发作起源区仍有相当一部分患者出现单纯或复杂性发作，表明癫痫患者中大脑并非单个局灶性异常所致，而是存在复杂的网络异常。海马是mTLE最易受损的部位，也是癫痫网络中一个最重要的节点[11]，因此本研究中将ROI定位于海马头部，观察其与全脑的功能连接变化。本研究结果显示，mTLE患者在海马、海马旁回、颞回、楔前叶等多脑区出现FC减低，提示长期的痫性放电会导致海马及海马外多个脑区受损，这些区域均参与异常的癫痫网络，与既往研究结果相符[12-14]。此外，这些多部位受损也可能与癫痫所致认知功能和意识改变有关[15]。本研究中BECT患者表现为多个脑区功能连接增强，除经典的Rolandic区外，这些脑区还包括中央后回、缘上回、颞极、舌回、楔叶、枕上回等皮层脑区，提示BECT的病变并非单纯局限于Rolandic区，还涉及其他脑区，与Tang等[16]的研究结果一致，这些脑区的异常活动与患者的临床症状及部分认知变化相关。

本研究中选择 BECT与 mTLE做比较是因为BECT异常放电部位及临床表现均与mTLE相似，但病情进展、病程及预后与mTLE有很大差异，期望通过观察脑网络改变的差异，能更深入地理解癫痫所致脑网络改变的神经病理机制。研究结果显示，mTLE和 BECT组的海马功能连接改变存在明显差异，mTLE表现为多个脑区的FCS减低，BECT则表现为FCS增高，提示这两种癫痫类型对脑网络的损害模式完全不同。BECT更多地表现为一种脑功能活动的同步性增高状态，可以理解为当异常放电消失后这些相关脑区的同步活动并未停止，是一种同步性增强的代偿状态；而mTLE则表现为广泛的脑网络失连接状态[14]，也就表示本该有相关活动的脑区间失去正常的功能活动联系，提示mTLE对脑网络的损害比BECT更加显著，这可能也是mTLE比BECT症状重、病程长、预后差的一个脑网络机制所在。而mTLE患者所显示的功能连接减低受损脑区在 BECT中并未发现功能连接的异常改变，这些脑区多与情绪、意识、行为、记忆等相关，这可能是mTLE较BECT更易合并认知障碍的机制之一。

本研究的局限性为样本量偏小，mTLE组未进行更细致的定侧分组及分类研究，可能对结果产生影响。与既往研究也有不符的部分，可能是由于采用了不同的数据和数据处理方法所引起的结果差异。

总之，本研究采用rs-fMRI的方法评价不同类型的癫痫海马功能连接情况，发现癫痫患者的海马功能连接明显低于正常志愿者，尤其是负相关功能连接脑区改变更为明显。mTLE的海马功能连接强度较对照组及BECT组均表现为减低，主要位于颞叶、楔前叶等脑区，脑网络出现失连接受损表现；而BECT组则表现为功能连接强度增加表现，运动区较为明显。这些 mTLE和BECT不同的功能连接改变，提示两者的病理机制不同，也可能与临床表现、预后等有关。mTLE与BECT两种类型癫痫的不同脑网络改变，有助于临床更好地理解癫痫的神经病理机制，及其带来的相应的临床表现，对癫痫的临床诊疗具有一定的帮助。