中性粒细胞淋巴细胞比值在预测乙肝肝衰竭中的诊断价值分析

郭鸿雁

首都医科大学附属北京佑安医院临检中心，北京 100069

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一种世界性流行的病毒，流行病学调查[1]显示，全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于肝衰竭、肝硬化、肝癌。我国肝衰竭主要以慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)为主，病死率为60%～80%[2]，而ACLF多数在重度慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化失代偿期基础上发展而来，如何早期判断肝衰竭是临床医师关注的重点。丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartic aminotransferase，AST)和年龄是已被公认为预测患者是否发生ACLF的独立判断指标，有学者基于此已经构建了风险评估模型，用来反映肝脏功能相关指标与ACLF发生的风险[3]，但此类指标计算较为复杂，实用性有限，临床急需寻求一种新的、可靠的指标用来评估肝衰竭的发生。研究[4-5]表明，炎症反应在慢性乙肝的发生、发展中起重要作用，中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)作为一种反映机体炎症状态的指标被广泛应用于评估各种恶性肿瘤预后。也有报道[6]指出，NLR与ACLF及乙肝肝硬化具有密切相关性。本研究通过探讨NLR在预测ACLF中的应用价值，为临床提供客观参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料收集我院2014年1月至2017年10月收治的慢性乙肝患者244例的临床资料，其中重度慢性乙型肝炎89例(A组)、乙肝肝硬化失代偿期93例(B组)、慢加急性肝衰竭62例(C组)，另选取同期健康体检者60名(NC组)。纳入标准：重度慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化失代偿期患者均符合中华医学会肝脏病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]诊断标准，且凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)>40%；ACLF诊断符合《肝衰竭诊疗指南》[8]，其中将30%

1.2方法所有研究对象均于清晨空腹抽取静脉血，检测患者血常规、肝功能、凝血功能，收集年龄、性别、病程等基线资料。血常规采用日立希森美康血液分析仪，肝功能检测用西门子ADVIA 2400全自动生化分析仪，凝血指标采用ACL-TOP凝血分析仪。检测指标包括：白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、ALT、AST、PTA等。

2 结果

2.1四组患者基线资料和相关指标比较NLR值在NC组和A组、B组和C组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但B组和C组NLR值明显高于NC组和A组(P<0.05)。各组间ALT、AST水平关系为NC组

2.2NLR与AST、ALT、PTA的相关性分析Spearman相关性分析发现，NLR水平与AST、ALT呈正相关(r=0.461、0.552，P<0.05)，与PTA呈负相关(r=-0.814，P<0.05)(见图1～3)。

2.3NLR指标评价ACLF和终末期肝病的ROC曲线ROC曲线显示，NLR预测ACLF的AUC(AUC=0.752，95%CI：0.679～1.000)显著高于AST(AUC=0.611，95%CI：0.418～0.979)和ALT(AUC=0.572，95%CI：0.387～0.956)，其中，NLR的最佳截点为2.81(见表2、图4)；将B组和C组当作终末期肝病整体进行分析，ROC曲线显示，NLR预测终末期肝病的AUC(AUC=0.884，95%CI：0.957～1.000)显著高于AST(AUC=0.771，95%CI：0.635～0.988)和ALT(AUC=0.624，95%CI：0.505～1.000)，其中，NLR的最佳截点为3.96(见表3、图5)。

表1 四组患者基线资料和相关指标比较Tab 1 Comparison of baseline data and related indicators among four groups of patients

注：与NC组比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05；与C组比较，dP<0.05。

图1 NLR与ALT；图2 NLR与AST；图3 NLR与PTAFig 1 NLR and ALT; Fig 2 NLR and AST; Fig 3 NLR and PTA

表2 NLR、AST、ALT在预测ALCF的AUCTab 2 NLR, AST, ALT in predicting the AUC of ALCF

图4 NLR、AST、ALT在预测ALCF的ROC曲线分析Fig 4 ROC curve analysis in predicting ALCF by NLR, AST and ALT

表3 NLR、AST、ALT在预测终末期肝病的AUCTab 3 NLR, AST, ALT in predicting the AUC of end-stage liver disease

2.4NLR、AST、ALT的诊断效能比较根据ROC曲线得出的最佳截点，NLR在预测ACLF和终末期肝病方面的诊断准确率、灵敏度和阳性预测值均明显高于AST、ALT(见表4)。

3 讨论

多项研究[9-10]显示，NLR作为一项炎症性指标在结肠癌、直肠癌等肿瘤相关疾病中具有较高的诊断价值，提示机体炎症状态与肿瘤疾病进展存在密切联系。同时也有其他研究[11]表明，NLR在全身性炎症反应和应激性危重疾病方面具有潜在的预测价值。NLR作为一项简便快捷、经济有效的检测指标，能够动态观察疾病严重程度，可操作性和重复性较高。近年来临床研究[12]显示，NLR与慢性HBV感染的ACLF发生、发展具有密切关联，NLR比值越高，ACLF发生率越高，患者预后越差。基于NLR与ACLF相关，同时多数ACLF患者均经历慢性乙型肝炎重度这一临床过程，因此，我们团队分析认为，研究NLR对ACLF的早期预测作用无疑是具有积极意义的。目前已有的预测ACLF发生的指标有ALT、AST、总胆红素等，且均已构建了预测模型，上述指标均是反映肝脏功能的指标，而NLR作为反映机体炎症状态的指标，本研究从不同角度探讨ACLF的早期预测价值，同时对比分析几个指标之间的相关性。

图5 NLR、AST、ALT在预测终末期肝病的ROC曲线分析Fig 5 ROC curve analysis of NLR, AST, ALT in predictingend-stage liver disease

感染是慢性肝病患者常见的并发症之一，为了使结果更具有科学性，本研究在纳入资料时排除了存在感染或自发性腹膜炎等相关炎症疾病的病例。

表4 NLR、AST、ALT的诊断效能比较Tab 4 Comparison of diagnostic efficacy of NLR, AST and ALT %

事实上，中性粒细胞和淋巴细胞本身也在影响着肝脏的炎症微环境，前期研究[13]结果显示，ACLF患者体内淋巴细胞相对于健康人群水平降低，提示患者机体存在不同程度的炎症反应。本研究结果显示，NLR值在NC组和A组间、B组和C组间比较，差异无统计学意义；但B组和C组NLR值明显高于NC组和A组，说明疾病越严重，NLR水平越高，与国内外其他学者报道[14-15]相一致；从本研究中可以看到，B组和C组间NLR值比较差异无统计学意义，分析认为ACLF和乙型肝炎肝硬化失代偿期均属于终末期肝病范畴，且多数ACLF是在乙肝肝硬化基础上发展而来。各组间ALT、AST水平关系为NC组

AST和ALT是反映慢性乙型肝炎肝脏损伤较为灵敏的指标，且两者均随着疾病严重程度的增加而升高；PTA是目前诊断肝衰竭的金标准[16]，Spearman相关性分析得出，NLR水平与AST、ALT呈正相关(r=0.461、0.552，P<0.05)，与PTA呈负相关(r=-0.814，P<0.05)，分析认为：机体免疫系统之间的相互作用是慢性乙型肝炎疾病进展和肝脏炎症发展的重要基础，中性粒细胞属于机体天然免疫系统，淋巴细胞属于适应性免疫系统，研究[17]发现，HBV能够通过上调肝细胞IL-8的表达，促使免疫细胞向肝细胞聚集，特别是中性粒细胞向慢性乙型肝炎患者的肝脏定向迁移，导致肝脏局部炎症，进一步加重肝脏损伤。这也正说明了NLR与AST、ALT的相关性结果。

ACLF是临床上的急危重症，多数由慢性乙型肝炎重度和乙型肝炎肝硬化发展而来，随着病情加重，NLR值逐渐增加；另外，AST、ALT也是预测ACLF的重要指标。通过ROC曲线分析比较，NLR预测ACLF的AUC显著高于AST和ALT，最佳截点为2.81；当慢性乙型肝炎重度患者NLR>2.81时，需要警惕其进展为ACLF，对于此类患者需要加强血常规监测。对于慢性肝病患者而言，慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期与ACLF均属于终末期肝病范畴，终末期肝病患者病死率明显高于其他肝病患者[18]，因此，将B组和C组作为一个整体进行分析是具有一定意义的，ROC曲线显示，NLR预测终末期肝病的AUC显著高于AST和ALT，最佳截点3.96；分析得出：NLR>3.96可作为判断终末期肝病的参考标准，临床上对于此类患者需要更加积极的治疗措施，如血浆置换、肝移植等。以ROC曲线得出的截点值为界值，NLR在预测ACLF和终末期肝病方面的诊断准确率、灵敏度和阳性预测值均明显高于AST、ALT，说明NLR在早期预测ACLF方面具有较高的诊断价值。虽然有研究[19]指出，NLR值可能会受到机体其他感染因素的影响，临床价值需要进一步研究，但也有报道[20]指出，ALT和AST等肝功能指标容易受到胆道梗阻、药物等影响。

本研究虽然得出了NLR在早期预测慢加急性肝衰竭中具有较高的诊断价值，但目前关于NLR影响肝脏疾病进展的机制尚不明确，有研究[21]表明，NLR与肝衰竭的关系可能与肝脏“二次打击”学说有关，终末期肝病患者机体免疫系统及炎症反应被过度激活，大量炎症因子释放入血，特别是一些能够对肝细胞产生损伤的IL-6、IL-8、TNF-α等，进一步导致肝脏损伤；剧烈的炎症反应使得淋巴细胞大量凋亡，原本存在于肝血窦中的大量中性粒细胞大量释放入血，使得NLR值水平增加[22]。另外，本研究为回顾性分析，非前瞻性对照研究，且样本量有限,后期仍需大样本前瞻性研究论证此结论。

综上所述，NLR在预测乙肝肝衰竭中具有较高的诊断价值，其中NLR=2.81和NLR=3.96可作为判断ACLF和终末期肝病的参考指标。