幽门螺杆菌感染：结直肠息肉发生的独立危险因素

饶银花， 骆子义

广东医科大学附属深圳市第三人民医院消化内科，广东 深圳 518114

结直肠癌(colorectal carcinoma，CRC)是世界上第三大最常见的癌症和第四大癌症死亡原因，结直肠癌的筛查可大幅度降低CRC的发病率及死亡率[1]。近20年来，我国CRC的发病率和死亡率均保持上升趋势，因此，降低CRC的发病率和死亡率是亟需迫切解决的临床重大难题[2]。CRC癌前病变的早期发现、早期治疗、早期预防是不可替代的，结直肠息肉尤其是腺瘤性息肉占据了结直肠癌癌前病变很大范畴。

目前认为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染不仅与胃癌、胃溃疡等胃相关疾病有关，还与贫血、心血管疾病等胃外疾病有关[3]。当前有研究[4-5]认为，H.pylori感染是结直肠息肉发生的危险因素，然而部分研究结果则相反[6]。故目前有关H.pylori感染与结直肠息肉发生风险的关系研究尚存在争议。探索H.pylori感染与中国人群结直肠息肉发生的相关性并同时分析H.pylori感染与结直肠腺瘤的关系研究尚少，故本研究旨在探索上述关系。

1 资料与方法

1.1一般资料2016年7月1日至2017年6月30日在深圳市第三人民医院体检部体检的人员中筛选出，同时完善胃肠镜检查及13C或14C快速尿素酶呼气试验且满足以下排除条件：(1)胃肠镜检查间隔超过1个月；(2)消化性溃疡、胃癌、胃手术史者；(3)有H.pylori根除治疗史、炎症性肠病史以及家族性瘤性息肉家族史的患者；共460例患者符合本研究条件，根据有无结直肠息肉分为结直肠息肉组和对照组。

1.2研究方法

1.2.1 一般资料：根据病例资料记录纳入研究者的性别、年龄、既往史、胃肠镜结果、快速尿素酶呼气试验结果等。

1.2.2 胃肠镜检查：采用Olympus-H260型电子胃镜和Olympus GF-H260AI型电子肠镜行胃肠镜检查。对结肠息肉患者，记录肠镜下息肉的位置、大小、数量及活检息肉病理类型。

息肉的位置分为右半结肠(包含回盲部、升结肠、横结肠)、左半结肠(降结肠、乙状结肠、直肠)、全结肠；息肉的大小按照巴黎分类系统描述[7]，用毫米(mm)表示，分成3个级别(1～5 mm、6～9 mm、≥10 mm)；根据息肉的数量分为单发或多发；息肉的病理类型分为炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉；腺瘤性息肉又分为管状腺瘤、管状-绒毛腺瘤、绒毛腺瘤。

1.2.3H.pylori感染检查：所有入选患者均行13C或14C快速尿素酶呼气试验检查，均于清晨空腹检查。14C快速尿素酶呼气试验测量数值>100 dpm则H.pylori阳性；13C快速尿素酶呼气试验检测数值>4 dpm则为H.pylori阳性。

1.3统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。不服从正态分布计量资料以M(P25，P75)表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验，以例数/%表示；多组间比较采用无序卡方检验。对影响结直肠息肉或结直肠腺瘤发生因素分析采用Logistic回归方法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1结直肠息肉组与对照组的一般资料及H.pylori感染情况入选本研究460例中，H.pylori阳性患者228例，占49.6%。根据有无结直肠息肉分为结直肠息肉组和对照组。结直肠息肉组共284例，中位年龄52岁(46，61)，其中男148例，占52.1%；对照组176例，中位年龄51岁(43，61)，其中男66例，占37.5%；结直肠息肉组男性患者较对照组明显多，两组性别比较,差异有统计学意义(P=0.002)，两组年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结直肠息肉组中H.pylori阳性率为56.3%，对照组中H.pylori阳性率为38.6%；结直肠息肉组中H.pylori阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=13.621，P=0.00)(见表1)。

表1 结直肠息肉组与对照组的一般资料及H.pylori感染情况Tab 1 General information and H.pylori infection in colorectal polyps group and control group

2.2结直肠息肉的特点根据呼气试验结果将结直肠息肉组中284例患者分为H.pylori阳性组和H.pylori阴性组，分析息肉的位置、数量、大小、病理类型在两组之间是否存在差异。结直肠息肉组中有160例H.pylori阳性，其中有98例(61.3%)在左半结肠上存在息肉；124例H.pylori阴性，62例(50.0%)在左半结肠上有息肉，H.pylori阴性组与阳性组比较，差异有统计学意义(P=0.021)。H.pylori阳性组中息肉多发者103例(64.4%)；而H.pylori阴性中息肉多发者62例(50.0%)；H.pylori阳性组息肉多发者明显多于H.pylori阴性组，两组比较，差异有统计学意义(P=0.015)，而两组息肉大小差异无统计学意义(P>0.05)。H.pylori阳性组中105例是腺瘤性息肉，占65.6%；124例H.pylori阴性组中60例是腺瘤性息肉，占48.4%；且H.pylori阳性组有1例腺癌患者，两组息肉病理类型比较，差异有统计学意义(χ2=10.813，P=0.013)(见表2)。

2.3结直肠腺瘤性息肉一般资料、H.pylori感染情况及腺瘤分化程度本研究共有165例结直肠腺瘤患者，其中H.pylori阳性105例(63.6%)，而对照组(无结直肠息肉组)176例，H.pylori阳性68例(38.6%)，结直肠腺瘤组H.pylori阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；H.pylori阳性结直肠腺瘤组男性患者居多，占61.9%(65/105)，与对照组比较，差异有统计学意义(P=0.004)；且平均年龄较对照组大，差异有统计学意义(P=0.033)(见表3)。

表2 结直肠息肉组中H.pylori阳性与H.pylori阴性的结直肠息肉特点Tab 2 Characteristics of H.pylori positive and H.pylori negative colorectal polyps 比例/%

表3 H.pylori阳性结直肠腺瘤与对照组的一般资料及H.pylori感染情况Tab 3 General information and H.pylori infection in H.pylori positive colorectal adenoma group and control group 比例/%

注：*此处性别、年龄指两组H.pylori阳性病例。

2.4结直肠息肉或腺瘤性息肉发生危险因素的Logistic回归分析首先把上述所有因素通过单因素Logistic回归分析，明确所有与息肉或腺瘤性息肉发生的有关因素，结果显示：年龄、H.pylori感染与结直肠息肉的发生有关，年龄、H.pylori感染与结直肠腺瘤的发生有关(见表4)。将上述因素作为协变量纳入回归方程，进行二元Logistic逐步回归分析，结果显示，年龄、H.pylori感染均是结直肠息肉和结直肠腺瘤发生的独立危险因素(均P<0.05)(见表5)。

表4 影响息肉或腺瘤性息肉发生的单因素Logistic回归分析Tab 4 Univariate Logistic regression analysis of polyp or adenomatous polyps

表5 影响息肉或腺瘤性息肉发生的多因素Logistic回归分析Tab 5 Multivariate Logistic regression analysis of polyp or adenomatous polyp

3 讨论

本研究表明，结直肠息肉患者H.pylori感染率较对照组明显升高，H.pylori阳性结直肠息肉患者以男性患者为主，息肉常多发，位于左半结肠，且年龄、H.pylori感染均是结直肠息肉和结直肠腺瘤的独立危险因素。

H.pylori感染是结直肠腺瘤性息肉发生的独立危险因素；几个大型研究和我们得出的结论一致[8-11]，但是在腺瘤性息肉发生位置上的结论有冲突。一项研究[9]认为，H.pylori感染增加了大肠腺瘤的风险，并倾向于近端结肠；另一项研究[8]表明，远端结肠的风险更大。本研究发现，H.pylori阳性患者息肉大部分位于左半结肠。一大型病例对照研究[12]发现，H.pylori感染增加远端结肠腺瘤发生的风险。动物模型研究[13]表明，胃泌素促有丝分裂作用局限于左半结肠。一些前瞻性研究[12，14]表明，胃泌素对结直肠癌的影响局限于远端结肠。这些研究结果与本研究结果一致。有些研究[7]表明，H.pylori感染与结肠腺瘤的相关性比直肠腺瘤更大，这与我们的研究结果不一致。

目前部分涉及胃活检组织病理学的研究[15]也发现，H.pylori相关性胃炎与结肠腺瘤之间呈正相关，在慢性活动性胃炎患者中，H.pylori阳性者大肠息肉检出率最高，且大部分均是腺瘤性息肉。

本研究使用快速尿素酶试验检测H.pylori，与检测H.pylori抗体相关研究相比，更准确地解释了H.pylori感染状况与大肠腺瘤之间的关系，因快速尿素酶试验中检测H.pylori的敏感性和特异性分别高达96%和100%[16]。既往对H.pylori血清学检测的研究显示出与本研究不一致和不确定的结果[17]，H.pylori感染的直接或间接检测方法可能影响研究结果。

在本研究中，结直肠腺瘤的总患病率为35.9%。H.pylori阳性结直肠腺瘤组中男性和女性腺瘤患病率分别为61.9%和38.1%，以男性患者为主；这与结直肠癌以男性患病居多相吻合。NAM等[11]研究表明，男性和女性腺瘤患病率分别为36.4%和17.9%，与本研究男性结直肠腺瘤患病率高的结果一致。众所周知，孕激素和雌激素可降低结直肠癌的风险[18]。另一项研究表明，代谢综合征是结直肠癌的一个危险因素，根据性别差异和肿瘤部位的不同得出结果相互矛盾，这意味着近端结肠可能受性激素的影响较大[19]。从侧面可反映出结直肠腺瘤倾向于远端结肠，尤其是H.pylori感染者。然而，H.pylori感染对结直肠肿瘤与性激素关系的研究较少，有待进一步研究。

关于H.pylori感染与结直肠息肉和结直肠肿瘤之间的因果关系，提出了几种机制。其中H.pylori最主要致病机制可能与宿主胃癌细胞的免疫炎症反应的激活有关，这种免疫炎症反应的同时也增加了血清胃泌素浓度；胃泌素是一种可能刺激结肠黏膜生长的营养因子，高胃泌素血症引起胃肠道黏膜细胞增殖并刺激结直肠的癌变过程[20]，一些研究支持上述说法[14]。然而一些研究不支持上述说法[21]。同样，小部分研究也发现，H.pylori定植对结肠黏膜有直接的影响[22]。值得一提的是，特定的H.pylori毒素，如H.pyloriCagA阳性引起的炎症反应可能是激活结肠癌变的原因[21]，然而在其他研究得出血清CagA抗体与结直肠癌之间无明显关联[23]。此外，有研究[24]提出，H.pylori相关性慢性萎缩性胃炎(CAG)诱导的胃酸减少可能增加结直肠肿瘤风险。目前有关H.pylori感染与结直肠息肉和结直肠肿瘤之间的致病机制尚未明确，需进一步研究，以更好地揭示H.pylori感染及其参与结直肠腺瘤发展的关键点。

因为我们的研究是回顾性的，是以医院为基础的，而不是以人口为基础的，故本研究存在一些局限性。第一，体质量指数、吸烟、饮酒、糖尿病、家族史、社会经济状况、饮食和缺乏体力活动等是结直肠肿瘤的众所周知危险因素[25]，这些危险因素可能是分析H.pylori感染在结直肠肿瘤发病中扮演的角色的重要干扰因素。因缺乏相应的病例资料，上述因素未纳入是本研究的不足。然而既往有关H.pylori与大肠腺瘤之间的相关关系研究[26]表明，调整上述混杂因素后，结果不会随之改变。第二，我们并未检测H.pylori的特异性抗体(包括CagA和VacA)。因此，H.pylori感染的异质性可能影响结肠腺瘤性息肉的发展。第三，本研究所有相关资料均从病例资料当中获取，内镜医师、临床医师、病理医师的不同可能使病理资料本身存在偏差。因此，我们的研究结果需要通过考虑上述因素和消除未来研究中可能出现的混杂因素而得到证实。

总之，与H.pylori阴性者相比，结直肠息肉、结直肠腺瘤更常见于H.pylori阳性者。H.pylori感染者发生远端息肉以及多发性息肉的风险增高，男性患者居多；年龄、H.pylori感染均是结直肠息肉和结直肠腺瘤的独立危险因素。有待大样本量、直接证据的前瞻性研究以明确H.pylori感染与结肠息肉的关系；或根除患结直肠腺瘤高危人群H.pylori能否降低结直肠腺瘤的患病率相关的前瞻性研究，从而探讨H.pylori感染与结肠息肉的关系。