sFlt-1联合血清孕酮对稽留流产与异位妊娠早期诊断的价值研究

高 琦, 热米拉·阿布力克木， 李琳锋， 葛崇华

(1北京中医药大学深圳医院妇科， 广东 深圳 518100； 新疆医科大学2附属中医医院妇科， 乌鲁木齐 830000；3研究生学院， 乌鲁木齐 830011)

异位妊娠是指受精卵着床于子宫体腔以外，稽留流产是指胚胎死亡滞留在宫腔内无法自行排出，二者均形成不良妊娠结局[1]。异位妊娠是妇产科常见的急腹症,其发病率呈上升趋势。因孕早期误诊、漏诊率高，如能提高早期诊断可争取保守治疗，可预防腹腔手术及严重并发症，还能降低输卵管功能的破坏。稽留流产是由于胚胎停育于宫腔内，稽留过久可引起凝血功能障碍以及胚胎粘连于子宫内壁，造成清宫困难，引起清宫不全、宫腔粘连、子宫穿孔等不良并发症。如能早期预测胚胎停育，提前终止妊娠，可减少并发症的发生。目前早期异位妊娠、稽留流产主要依靠超声、孕酮(P)动态判断，因指标测定范围与正常妊娠重合率高，很难在受孕早期做出确切诊断。可溶性血管内皮生长因子(sFlt-1)作为血管形成抑制因子，主要高表达于滋养细胞，在滋养细胞侵润和分化过程中明显增加[2]，sFlt-1异常表达可能存在妊娠异常。异位妊娠及稽留流产早期异常孕育过程中是否存在sFlt-1异常表达并能为诊断提供依据有待研究。本研究采用酶联免疫吸附法检测正常妊娠、异位妊娠、稽留流产血清中sFlt-1以及联合P判断在异位妊娠、稽留流产早期诊断中的特异度和灵敏度，探讨其在临床运用中的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年1月-2017年6月在新疆维吾尔自治区中医医院妇科就诊的正常早孕、异位妊娠、稽留流产孕妇各50例作为研究对象。年龄21～40 岁, 记录各组孕妇年龄、孕次、产次及停经天数、月经周期。

1.2纳入标准[3-4]纳入者月经规律，自然受孕，停经在7 w以内。正常宫内妊娠为超声提示宫内可见孕囊、胎芽或胎心符合孕天数;人工流产者术中见绒毛。确诊异位妊娠纳入标准为超声提示宫内未见孕囊, 宫外异常回声包块动态观察呈持续性增大 或内可见胎芽、胎心。术后病理有证实。稽留流产为超声提示宫内见胎囊但无胎芽、胎心搏动, 胚胎发育小于孕天数，清宫术后病检有证实。

1.3排除标准[5]有子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫畸形；合并急、慢性妇科炎症的孕妇。

1.4检测方法抽取孕妇空腹静脉血5 mL，4℃ 1 500 r/min离心10 min，收集血液标本，采用时间分辨荧光测定仪酶联免疫吸附法检测各组血清的P、sFit-1浓度。

2 结果

2.13组孕妇一般资料比较正常早孕、异位妊娠、稽留流产3组研究对象一般资料中年龄、孕/次、产/次、停经天数、月经周期比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 3组孕妇一般资料比较

2.23组孕妇P、sFit-1检测结果比较与正常妊娠组、稽留流产组比较，异位妊娠组孕妇P偏低，差异有统计学意义(P<0.05)；与正常妊娠组比较，稽留流产组孕妇P偏低，差异有统计学意义(P<0.05)；与正常妊娠组比较，稽留流产组孕妇sFit-1偏高，差异有统计学意义(P<0.05)；与正常妊娠组、稽留流产组比较，异位妊娠组孕妇sFit-1偏高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3P、sFit-1单独与联合诊断稽留流产、异位妊娠结果比较与稽留流产组、异位妊娠组P、sFit-1单指标检测比较，P+sFlt-1联合检测诊断敏感性升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；与稽留流产、异位妊娠组P、sFit-1单指标检测比较， P+sFlt-1联合检测的特异性、约登指数、阴性预测值、阳性预测值差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 3组P、sFit-1检测结果比较

注：与正常妊娠组比较，▲P<0.05； 与稽留流产组比较，*P<0.05。

3 讨论

血管内皮生长因子(VEGF)是重要的血管生成因子，调节血管生长、増加子宫内膜血管、蜕膜及滋养细胞的通透性，促进胚胎发育的血管形成[6]，在胎盘形成和胚胎植入过程中大量产生发挥关键作用[7]。研究发现异位妊娠、稽留流产的VEGF异常表达，但缺乏诊断特异性[8-9]。sFlt-1作为血管内皮生长因子的特异性受体，竞争性结合VEGF阻断其信号传递，抑制血管生成[10]。sFlt-1的异常表达认为与拮抗血管生成密切相关[11]。孕妇sFlt-1主要表达于胎盘滋养细胞和内皮细胞，协助滋养细胞植入子宫蜕膜组织[12]。正常妊娠时sFlt-1随绒毛滋养细胞的数量和胎盘体积的增加而逐渐升高[13]。妊娠早期sFlt-1的异常升高可抑制滋养细胞侵润，阻碍胎盘形成，引起子宫螺旋小动脉循环障碍，导致胚胎停育[14]。本研究比较早期正常妊娠、稽留流产、异位妊娠3组血清sFlt-1，发现稽留流产高于正常妊娠组，推测早期稽留流产sFlt-1异常增高加速了VEGF的灭活，形成滋养细胞与蜕膜间的血管生成障碍，最终导致胚胎停育。早期异位妊娠组sFlt-1高于早期正常妊娠组及稽留流产组，说明异位妊娠组sFlt-1对VEGF的血管生成抑制更为明显。有研究表明[15,16]，由于异位妊娠部位管壁较薄、不能形成完整蜕膜等因素，异位生长的胚胎组织比正常宫内孕更加缺氧、sFlt-1表达增加，局部血流供应不足，不能满足机体生长需要，形成不良妊娠结局。本次研究结果提示sFlt-1的异常可能与异位妊娠部位血运有关。总之，sFlt-1异常升高，可能形成滋养细胞与着床部位的血管生成障碍，导致不良妊娠结局，对早期稽留流产、异位妊娠诊断有意义。

表3 P、sFit-1单独与联合诊断稽留流产、异位妊娠结果比较

注：与P比较，▲P<0.05；与sFit-1比较，*P<0.05。

为进一步明确sFlt-1是否具有稽留流产、异位妊娠诊断更好的特异性、敏感性度， P、sFlt-1比较结果显示二者灵敏度、特异度差异无统计学意义(P>0.05),说明sFlt-1单独早期诊断没有明显优势。P、sFlt-1联合检测水平显示稽留流产、异位妊娠的诊断敏感性均高于各单项检测，对早期诊断有意义，但联合检测的特异性、约登指数、阴性预测值、阳性预测值与各单项指标差异无统计学意义(P>0.05)，说明诊断效能不高。稽留流产、异位妊娠时滋养细胞活力下降，黄体发育不良，P水平低于正常妊娠。本研究对稽留流产与异位妊娠P水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；正常妊娠与稽留流产P水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明P对早期稽留流产与异位妊娠鉴别诊断有意义，但正常妊娠与稽留流产不易鉴别，与以往其他研究结论一致[17]。本研究数据的整体分析表明sFlt-1在稽留流产、异位妊娠的早期诊断中有一定价值，但缺乏特异性，效能不高，用于早期异位妊娠及稽留流产诊断价值不大，寻找高准确率早期稽留流产、异位妊娠的诊断指标需继续探索研究。