静脉化疗联合125I放射性粒子植入治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效评价

刘 亚， 吕维富， 成德雷， 周春泽， 刘开才， 方伟伟

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌患者的五分之四，其中以鳞癌和腺癌居多。资料显示，肺癌发病率及死亡率极高，多数患者就诊时已是中晚期，手术或单纯放、化疗效果不佳［1-2］。放射性粒子组织间植入术治疗实体瘤已广泛应用于头颈部肿瘤、胰腺癌、前列腺癌等，疗效已被广泛认可［3-5］。本研究采用静脉化疗联合125I粒子植入治疗中晚期NSCLC取得了不错的效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 回顾性分析2010年1月—2015年1月我院收治的85例中晚期NSCLC患者资料。纳入标准：①根据TNM分期为Ⅲb和Ⅳ期患者，已不适合手术或患者放弃手术；②经病理确诊为NSCLC；③肺部病灶影像学可测量或可评价；④KPS＞60分，无活动性感染；⑤预计生存时间＞3个月。排除标准：①缺乏完整资料者；②不能配合治疗；③凝血功能严重障碍者；④孕妇；⑤严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者。两组术前基线情况无统计学差异，具有可比性（表1）。

1.1.2 设备与材料 采用GE Lihgtspeed 4多排螺旋 CT（GE Medical Systems Ltd.， Milwaukee，WI，USA），工作站为 SW 4.5。治疗计划系统（TPS）和模板系统由北京天航科霖科技发展有限公司设计开发，125I粒子由北京智博高科有限公司研制，采用日本八光生产的 18 G（1 G＝0.067 8 mm）穿刺针，治疗所需的静脉化疗药物为吉西他滨（苏豪森公司生产）、紫杉醇（哈药生物公司生产）、顺铂（南京制药厂生产）。

表1 两组患者术前一般情况比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

1.2.1.1 静脉化疗方法：两组患者均接受GP或TP化疗方案，其中紫杉醇（135～175 mg/m2，于第1日静脉滴注）；吉西他滨（1 000 mg/m2，分别于第1日及第8日静脉滴注）；顺铂的用药方案为75 mg/m2，第1至3日静脉滴注，以21 d为1个治疗疗程，两组患者均接受4个疗程标准化疗。

1.2.1.2125I粒子植入方法： 联合组 42 例患者静脉化疗（4个疗程）后7 d复查血象，无骨髓抑制表现直接行125I粒子植入，如有骨髓抑制，对症治疗好转后行125I粒子植入。术前均行胸部增强CT检查，明确肿瘤大小，位置与周围组织脏器的毗邻关系，根据TPS拟定穿刺部位及进针路径。在局部麻醉后CT引导下，将18 G导针经体表标记的穿刺点穿刺入肺内肿瘤病灶，待针头接近病灶时，通过导针芯将放射性粒子送入导针，以粒子枪将粒子植入病灶靶区内，原则上按照术前TPS设定的路径，以间距1.0～1.5 cm植入活度为0.5～0.8 mCi的125I粒子，按照中间少、外围多的原则布源。如肿瘤位于肋骨遮挡区域，可先将植入针刺入肋间肌平面，然后嘱患者深吸气后屏住气，肺组织膨胀可使肿瘤移位，当扫描观察瘤体移至肋间隙中时，快速将针刺入肿瘤中央，然后植入粒子。术后进行验证D90（90%靶体积接受的处方剂量），剂量不足立刻补种。

1.2.2 术后随访 所有患者治疗结束后定期随访，第1个月每周1次，随后3个月内每月1次，然后每3个月随访1次。复查患者增强CT及卡氏评分、血常规、CEA等结果，终止时间为患者死亡或本研究结束。

1.2.3 评价指标 ①评价粒子植入前后剂量学变化；②采用实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，2000）作为评价标准；③对比两组卡氏评分、术后并发症、血常规、增强CT、血清CEA等变化；④评价两组生存差异。

1.3 统计分析

统计采用SPSS22.0软件，首先对数据行正态性检验，正态分布的计量资料以均数±标准差记录，非正态资料以中位数（四分位间距）记录，两组间计量资料采用独立样本t检验比较，率的比较以χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-Rank检验比较两组生存率差异，并以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 粒子植入情况及术后TPS验证

联合组42例患者，靶区125I粒子首次植入成功率为97.6%（41/42），靶区照射剂量为210～240 Gy，实际 D90为（135.53±16.91）Gy，仅 1例患者术后 V90＜90%，接受一次粒子补种后均达到TPS要求，余患者V90均＞90%。

2.2 局部疗效

两组术后总有效率比较（χ2＝8.743，P＝0.003）、鳞癌有效率比较（χ2＝1.889，P＝0.169）、腺癌有效率比较（χ2＝7.322，P＝0.007），详见表 2。

表2 两组术后局部疗效比较 n（%）

2.3 生存分析

联合组患者2年累积生存率优于对照组（χ2＝5.503，P＝0.019），亚组间比较：Ⅲb 期联合组生存率明显高于对照组，差异有统计学意义。Ⅳ期联合组患者2年生存率高于对照组，但差异无统计学意义（χ2＝1.446，P＝0.229），生存曲线见图 1。

图1 两组（各期）生存时间比较

2.4 CEA值、血象、卡氏评分及术后并发症改变情况

两组治疗后1个月CEA水平均较术前降低，但联合治疗组术后1个月下降水平较对照组更低（t＝11.901，P＝0.001），详见表 3。

两组间术后1个月血象，联合组血常规术前术后间差异均无明显统计学意义，详见表4，两组均未发生明显骨髓抑制，说明静脉化疗联合放射性125I粒子植入治疗NSCLC是安全的。两组患者治疗后均无肺脓肿、无大出血、心脏压塞、针道转移等严重并发症。联合组术中10例少量气胸，7例术后少量咯血，均对症处理后好转。典型病例介绍见图2。

表3 两组术前术后CEA水平比较 （μg/L)

表4 联合组术前术后血象比较

2.5 卡氏评分

联合组术后3个月卡氏评分高于对照组（t＝6.980，P＝0.001）；联合组术后3个月卡氏评分亦明显高于术前（t＝11.319，P＝0.001），详见表 5。

3 讨论

中晚期NSCLC的诊治一直是临床治疗的难点，化疗和放疗是不能手术的中晚期肺癌患者的一线治疗方式，单纯的化疗往往因药物的不良反应问题以及癌细胞的耐药问题而效果不佳［6-7］。传统的外放疗，要杀死肺癌细胞需要大约100 Gy的剂量，但临床治疗过程中会危及到多种器官如肺、食管、心脏、脊髓、支气管及大血管等，尤其是引起严重的放射性肺炎。报告显示，对肿瘤剂量提升并不能显著提高生存期，反而因为其不良反应较大而起到相反的作用［8］。

表5 两组术后卡氏评分对比 min

放射性125I粒子植入术是一种内照射治疗，其原理是损伤肿瘤细胞DNA以及诱导肿瘤细胞凋亡［9］。肺癌对放射线敏感，近年来125I粒子植入治疗肺癌已广泛应用于临床［10-11］。

图2 病例图像和肺癌治疗剂量立方图

本研究联合组42例患者治疗后3个月总有效率为71.4%（30/42），联合组局部有效率明显优于对照组，提示联合治疗对于肺癌的短期局部控制率更好。亚组分析，联合组腺癌3个月后局部有效率为76.0%（19/25），高于鳞癌的 67.1%（11/17）。 理论上，鳞癌对放射线更加敏感，局部有效率应当高于腺癌。我们分析原因，可能是因为入组患者中鳞癌多为中心型肺癌，病灶接近肺门，且一般肿瘤直径较大，病灶内对放射线抵抗的乏氧细胞较多；另外，在植入放射性粒子时，为避开重要器官（如胸部大血管及心脏等），粒子的空间排布亦不易按照术前TPS计划执行。 本研究联合组有1例中央型鳞癌因肿瘤较大，且邻近肺门血管，首次植入后V90＜90%，经补种后均达到TPS要求，术前、术后剂量学验证，提示肿瘤实际接受的照射剂量基本达到了术前预期。在临床工作中，我们建议按1.0～1.5 cm的间距植入粒子，因为碘粒子在组织中的半价层为17 mm，以1.0～1.5 cm间距植入，可使碘粒子空间排布均匀，照射剂量相互叠加，达到最大灭杀肿瘤的效果，并减少对周围正常肺组织的放射线损伤。

本研究显示联合治疗能更有效地提高中晚期NSCLC患者的生存率。这是因为：①先行静脉化疗，如其化疗敏感，可使肿瘤缩小，便于粒子植入操作及定位，且可减少粒子植入数量。②紫杉醇能使肿瘤细胞周期延长阻滞于对放射敏感的G2+M期［12］，吉西他滨主要作用于细胞的DNA期，同时也是一种放疗增敏剂［13］；125I持续照射肿瘤细胞，直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡及降低细胞增殖，二者协同作用，优势互补［14］。③125I粒子植入瘤体内局部照射可增强肿瘤与正常组织的剂量分配比，治疗靶体积外剂量迅速衰减，还能在一定程度上克服肿瘤乏氧细胞对放射线的抵抗作用［15］。④两者联合治疗还可减少后续静脉化疗的次数及用量，延长再次静脉化疗的间隔时间，降低细胞毒性反应［11］。亚组分析，联合组Ⅲb期患者中位生存期（15.9个月），1、2年累积生存率分别为68.0%、36.0%。联合组Ⅲb期患者生存率明显高于对照组（χ2＝5.934，P＝0.015）。联合组Ⅳ期患者生存率高于对照组，但差异无统计学意义（χ2＝1.446，P＝0.229）。 提示Ⅲb 期患者联合治疗可获益，但Ⅳ期患者尚未体现联合治疗优势。我们认为可能是因为Ⅳ期患者已发生远处转移，一般情况较差，且由于本研究样本量较少，故未体现出远期生存率的优势。今后若扩大样本量，可能会得到更有价值的研究结果。

文献报道，CEA是最早用于NSCLC诊断及评价预后的血清肿瘤标志物之一［16］。 Matsuguma 等［17］研究发现，CEA是一项重要的预后预测因素，CEA水平在术前和术后均高的患者生存期较短。本研究中两组术后CEA水平均较术前降低，但联合组下降水平较对照组更低，两组间差异有明显统计学意义（t＝11.901，P＝0.001）， 提示联合治疗预后较好，这与Ishiguro等［18］评估接受化疗后的晚期NSCLC患者的发现相同，疗效较好者的CEA明显下降［19］。

本研究中，联合组患者术后KPS评分较术前提高，提示静脉化疗联合125I放射粒子组织间植入能够改善中晚期肺癌患者的生活质量。中晚期NSCLC综合治疗的目的，应当重视改善病人的生活质量，而不仅仅只是提高治愈率。常规的外放疗往往会对患者的生活质量造成负面影响，例如传统外放疗因为照射剂量、照射范围等原因，常见术后并发症如放射性肺炎、骨髓抑制等，均会降低患者的KPS评分。本研究联合组治疗前后血常规变化差异均无统计学意义，说明联合治疗是安全可靠的，没有出现严重的骨髓抑制。部分患者仅发生少量气胸、咯血等症状，且对症治疗后均好转，均未发生明显粒子迁移、肺脓肿及大出血，亦未发现穿刺针道转移及周围脏器损伤等严重并发症。