低位直肠癌非手术治疗后存活8年1例报道及文献复习

房子健 ，李 敏 ，卜佳珺 ，高 畅 ，刘 灿 ，谢亚蓉 ，冯觉平*

（1.江汉大学医学院，湖北 武汉 430056；2.华中科技大学同济医学院附属普爱医院（江汉大学研究生培养基地）肿瘤科，湖北 武汉 430034）

近年来，直肠癌新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）获得临床完全缓解（clinical complete response，cCR）后采取非手术治疗的策略开始受到广泛关注［1］。有研究认为，接受NCRT后cCR而采用非手术治疗的直肠癌患者的总生存率（overall survival，OS）和无病生存率（disease free survival，DFS）与接受根治性手术后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的患者无显著差异［2-3］。然而，大多数研究的随访时间不足5年，且多数研究发现在2～3年后以局部复发为主，并可补救切除再次获得完全缓解，对远处转移的研究并不深入。本文总结并分析了NCRT达到cCR后非手术治疗存活8年的直肠癌患者1例，对该患者采用肿瘤标记物、CT、MRI、全结肠镜等动态观察，全程记录了该患者的肺转移及治疗过程，并复习了相关文献。

1 病例资料

患者为男性，74岁。2010年2月因大便性状改变，间断便血症状而行直肠指诊：距肛缘3～6 cm处可触及一菜花样肿物，绕肠3∕4周，主要位于前壁，指套染血。肠镜检查发现肛门至直肠5 cm处见一环腔生长菜花样新生物，表面破溃，易出血，活检示直肠癌，见图1A。盆腔CT示直肠下段环形局限性增厚，病变范围约4 cm，见图2A，临床分期为T2N0M0。其后患者接受了直肠病灶新辅助放疗以增加手术保肛机会，总剂量50 Gy，同步化疗2周期（卡培他滨1 500 mg∕次，每天2次口服，第1～14天，每3周重复）。放疗结束1个月后复查CT示直肠肿瘤较前明显退缩，见图2B。肠镜示距肛缘5 cm直肠前壁见一直径约2 cm的溃疡，活检：炎性改变肠黏膜组织，部分区域变性出血坏死，另见小片溃疡边缘组织，见图1B，评价为cCR。患者因无肿瘤残余证据，未行手术治疗，其后进入等待与观察。放疗结束后每3个月复查1次，其间未见局部复发及远处转移，半年后肠镜活检示：炎性肠黏膜组织，见图1C。患者拒绝手术，接受定期复查。

图1 肠镜活检病理图片Fig.1 Pathological picture of colonoscopy biopsy

图2 盆腔CT图像Fig.2 Image of pelvic CT

33个月（2012年11月）后患者间断咳嗽，偶有痰中带血，复查肺部CT示多个肺部结节，考虑转移瘤。PET∕CT检查示：直肠未见异常密度影及异常放射性摄取；左侧肺野多发小结节影伴代谢活性增高，考虑为转移瘤。34个月（2012年12月）后在全麻下行胸腔镜左上肺楔形切除术，术中见左上肺舌叶、前段及后段肿块直径分别为1.5、0.8及1.0 cm，表面胸膜凹陷。术后病检示（左肺部、左上肺尖后段、左上肺前段）腺癌（主呈高分化腺癌，少部分呈黏液腺癌），CK8∕18（+），CK19（部分+），CK7（部分+），CK20（部分+），Villin（+），CDX（+），TTF-1（-），VEGF（-），TP（-），Ki-67（LI约30%），结合临床及免疫组化考虑来源于直肠，见图3。术后1个月开始以卡培他滨化疗4周期，疗效评价为完全缓解。

图3 肺转移癌切除术后病理图片Fig.3 Pathological picture of lung metastases resection

46个月后（2013年12月）复查肺部CT示再次出现2个肺部结节，立即行肺部转移癌放疗（45 Gy∕15次），期间以卡培他滨同步化疗，疗效评价为完全缓解。

60个月后（2015年2月）复查PET∕CT示直肠未见异常密度影及异常放射性摄取；左肺部分切除术后改变。双肺下叶后基底段斑片样高密度影，放射性摄取轻度增高，考虑转移瘤放疗后改变；左肺下叶后基底段转移瘤较前进展。

66个月后（2015年8月）复查胸部CT示肺部结节较前明显增大，行肺部肿瘤伽马刀治疗（32 Gy∕8次），疗效评价为部分缓解。

76个月后（2016年6月）复查胸部CT发现肺部出现新转移灶，立即对肺新病灶行伽马刀治疗（35 Gy∕10次），疗效评价为稳定。

83个月后（2017年1月）患者再次出现血便，复查肠镜活检为直肠癌局部复发，见图4。给予直肠病灶再程放疗（54 Gy∕30次）。放疗结束后肛门坠胀感明显减轻，大便通畅，便血消失。放疗结束后1月（2017年3月）开始行XELOX方案化疗1周期，其后口服卡培他滨2周期维持治疗，目前仍存活。

2 讨论

自GAMA等率先于1998年报道了低位直肠癌患者NCRT后cCR的患者未接受根治性手术却有与手术类似的生存期以来，已有多位学者提出“直肠癌新辅助放化疗后cCR的患者可采取等待观察”的治疗策略。然而这种治疗模式能否作为常规诊疗策略在临床应用中存在争议［1，4］。

图4 直肠癌复发病理图片Fig.4 Pathological picture of recurrence of rectal cancer

本文通过对1例NCRT后cCR未行手术治疗的直肠癌病例（cT2N0M0）的长期临床随访研究，发现该患者生存时间已经超过8年，在放疗后3年出现肺转移，第7年出现直肠局部复发，因而我们对NCRT后cCR而采用非手术治疗策略的安全性提出了思考。为此，笔者通过文献检索，对该策略相关的文献进行了复习。

目前关于NCRT后cCR采用非手术治疗的研究并不多见。HABR-GAMA等［5］率先对265例接受5-FU为基础的术前同步放化疗（50.4 Gy）而达到cCR的71例（26.8%）低位直肠癌（cT2-4）患者采用了非手术治疗。研究发现在平均57.3个月的随访中，2例（2.8%）肠腔内复发，3例（4.2%）远处转移，5年OS和DFS分别为100%和92%。此后，HABR-GAMA等［6］进一步观察到，在361例接受同步放化疗而达到cCR的99例低位直肠癌（cT2-4）的患者中，13例（13.1%）复发，包括5例局部复发、7例远处转移及1例局部复发伴远处转移。5年OS和DFS分别为93%和85%。因而提出了直肠癌NCRT后cCR的病例可采用非手术治疗的“等待与观察”策略。该策略展示了与直肠癌传统治疗完全不同的理念，但由于为回顾性研究，其研究证据力度不高，因而未引起多数学者的认可。

2011年，MAAS等［7］报道了一项前瞻性非随机对照试验，在192例接受新辅助治疗（50.4 Gy放疗同步吉西他滨化疗，6～8周）的患者中，以MRI和内镜评估为cCR者21例（10.9%）。随访25个月，1例患者局部复发后再次手术，2年OS和DFS分别为100%和89%。对照组无局部复发病例，1例死于造口还纳的并发症，2年OS和DFS分别为91%和93%。但该研究病例数不多，且随访时间较短，缺乏远期随访数据。此后，2012年MSKCC报告了32例cCR患者的病例［8］。经过28个月的随访，其OS和DFS与57例接受全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）的pCR患者比较无差异。但由于各研究间结果差异较大，因而这种策略的可靠性缺乏说服力。

2015年SMITH等［9］发表了另外一批NCRT患者的长期随访结果，比较了18例接受积极监测的cCR患者和30例接受了根治性手术且切除标本提示pCR的cCR患者。两组肿瘤特征相似，平均随访时间68.4个月。在随访期间，只有1例局部复发和1例远处转移。这个队列中没有报道死亡。DFS和OS分别为64.5和68.4个月，DFS和OS在两组间没有差异。同年丹麦有一项关于直肠癌患者辅助放化疗的前瞻性观察研究发表［10］，研究对象为无远处转移的原发可切除的T2∕T3低位直肠癌患者。研究中采用了激进的延长化疗方案，40例患者（78%）达到cCR。在之后的23.9个月中位随访期中，9例患者局部复发后，通过治愈性手术补救。整体2年的生存率是100%。这项研究表明，高剂量放化疗可以作为一种根治性手术的安全替代方案。

2016年，RENEHAN等［11］对NCRT达cCR的129例患者采用非手术的随访观察策略，未达到cCR的228例患者采用TME手术治疗。两组经队列匹配后，各109例病人，结果显示3年DFS差异无统计学意义（非手术组vs.手术组=88%vs.78%，P=0.043），非手术组、手术组3年OSO分别为96%及87%（P=0.024），非手术的随访观察组生存数据优于手术组。然而，由于cCR患者本身就具有更良好的生物学肿瘤特征，复发的倾向低于非cCR患者。因此，该项研究不能证实非手术策略与根治性手术疗效相当。

2017年，KIM等［12］发表了1篇Meta分析，4项研究共313例直肠癌患者（主要为Ⅱ∕Ⅲ期）被纳入。在313例接受放疗（45～50.4 Gy）+5-氟尿嘧啶或卡培他滨同步化疗达cCR的患者中，98例患者接受了非手术治疗，共11例局部复发（非手术观察组 vs.手术组 =11 vs.4，RR=0.18（95%CI（0.06，0.55），P=0.003），而接受TME的215例患者中4例局部复发。局部复发的RR=0.18（95%CI（0.06，0.55），P=0.003），差异具有统计学意义。总体复发（局部复发+远处转移），RR=0.49（95%CI（0.25，0.96），P=0.04）。4项研究的结果没有异质性。但两组间0S无显著性差异，HR=0.76（95%CI（0.47，1.23），P=0.27）。但KIM等的这项研究存在着一定的缺陷，如纳入的4篇文章均发表于2015年，多数的患者来自亚洲人，主要为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌。此外，所纳入的4项对照研究的组间条件并不相等，非手术组为cCR的患者，对照组是pCR的患者，因而证据力度不足。

本个案中，患者为低位直肠癌（cT2N0M0），新辅助放化疗后达到cCR，尽管早期无局部复发，但在随访第3年出现肺转移。对转移灶采用了手术切除及术后化疗，其后再次出现肺部新转移灶，行1次放疗及2次伽马刀治疗，在随访第7年出现直肠局部复发。8年来，患者因复发转移累计接受过10个周期的化疗、4次放疗。尽管该患者生存时间已经超过8年，但在整个治疗过程中病情不断进展，反复放化疗，患者生活质量差，医疗花费高。因此，笔者认为对于直肠癌NCRT达到cCR后采用非手术治疗策略的使用应慎重。虽然目前的证据显示，非手术的等待观察是直肠癌患者放化疗后cCR策略之一。但由于缺乏大样本、前瞻性、可靠的临床数据支持，该策略无法在临床工作中规范和安全地实施。