采用依库珠单抗治疗由抗体介导的排斥反应导致透析依赖性急性肾功能衰竭1例

肖艳丽 （译），Mark J Lerman，Afzal Nikaein，Michael Kuperman（著）（. 天津市第一中心医院，天津 009；.医疗城达拉斯医院移植中心，美国 德克萨斯州 达拉斯 750；.德克萨斯医学公司，美国 德克萨斯州 达拉斯 750；. 约翰霍普金斯大学医学中心，美国 马里兰州 巴尔的摩 0）

抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）是导致移植肾失功的主要原因。AMR的诊断依据为患者存在供者特异性抗体 （donor specific antibody，DSA）、移植肾活检标本管周毛细血管C4d染色阳性以及急性排斥反应的组织学表现。目前AMR的治疗方法包括血浆置换、静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG） 和抗 CD20 治疗。这些方法对严重的AMR没有效果。Eculizumab是一种人源化的抗C5单克隆抗体，能抑制补体末端的激活。最新的研究已经表明依库珠单抗 （Eculizumab）能够用于治疗严重的AMR或者预防AMR。本文介绍了1例应用Eculizumab治疗有效的AMR，而该病例对传统的治疗AMR方法无效。

1 临床资料

非裔美国人，45岁，2013年接受死尸肾移植，术后表现良好，同种异体移植肾功能正常，血清肌酐1.2 mg/dl。患者在移植后27个月（2015年）因出现尿毒症症状被送往急诊室，此时血清肌酐大于20 mg/dl。患者承认在入院前几天没有按时服用包括免疫抑制剂在内的药物。对患者的肾移植体进行活检，发现严重的弥漫性周遭毛细血管C4d染色阳性（图1）。光镜与电镜下未见明显间质纤维化及正常肾小球。患者出现DQ9的DSA，对血清进行32倍稀释时，其DQ9的平均荧光强度（mean flourscence indensity，MFI）高达 13 153。

图1 三色染色×40：第一次肾组织活检

患者治疗方案为使用高剂量类固醇、血浆置换、低剂量静脉注射IVIG。在患者的整个住院过程中一直持续进行血液透析。患者对血液透析的反应良好，尿毒症的症状得到了缓解。血清肌酐改善与血液透析一致，但没有明显的移植肾功能恢复，尿量约为每天1 500 ml。在患者的综合治疗（5次给予类固醇治疗、5次血浆置换和低剂量静脉注射IVIG） 结束时再次进行肾穿刺活检。组织活检显示，免疫荧光显微镜下显现弥漫性小叶毛细血管C4d沉积（图2），而光镜下基本不显著。每一次血浆置换都是用一个血浆容积和100%替换5%的白蛋白来完成的。

图2 C4d×100：第2次肾组织活检（Eculizumab治疗前）

抗DQ9的DSA在进行32倍稀释时，MFI依然高达 12 837（图3）。患者开始每周服用Eculizumab，每个疗程为1 200 mg（一周为一个疗程），此时患者仍然正常服用他克莫司和麦考酚酸酯并每周使用PermCath进行3次血液透析。患者在经过4个疗程的Eculizumab治疗后，肾功能明显改善，血清肌酐为3 mg/dl（图4）、肾小球滤过率为25 ml/（min·1.73m2）。此时，患者停止了透析并进行第3次肾活检。该活检显示C4d染色完全清晰，只有非常轻微的血管炎和30%间质纤维化（图5）。接着患者每两周服用Eculizumab 900 mg（一疗程），并持续进行了4个疗程的治疗。治疗结束的19个月里，患者恢复良好，仅服用常规剂量的他克莫司，一直没有做过透析，除了一次局部的带状疱疹外，患者没有其他明显的感染发生。

图3 DSA测定

图4 血清肌酐测定

2 讨 论

这是一例成功治疗急性AMR的病例，此类排斥反应可导致严重的且不可逆转的急性肾功能衰竭。据我们所知，在此病例之前，当患者的血清肌酐超过20 mg/dl时，没有患者能对常规的抗排斥治疗有反应，并且能够停止透析。本例患者对高剂量类固醇、血浆置换和低剂量静脉注射IVIG治疗都没有效果。而Eculizumab治疗与肾功能改善及活检时C4d沉积的溶解有关。我们的病人血清肌酐稳定保持在3.5mg/dl左右，且近19个月没有透析。

图5 C4d×100：第3次肾组织活检（Eculizumab治疗后）

我们认为因发生严重急性肾功能衰竭而需要透析的AMR病例可能对Eculizumab的治疗有效。移植活检显示无慢性变化和血栓变化，是AMR患者在接受治疗后，肾功能紊乱好转的重要预测指标。