热疗联合化疗治疗老年进展期胃癌的临床疗效△

张亚萍，吴稚冰，王晓艳，王辉，王颖，蒋一玲，柴枫，金中强，万宇，方红明#

1浙江萧山医院肿瘤内科，杭州 311200

2杭州市肿瘤医院放疗科，杭州 310000

胃癌是世界发病率位居第4、病死率却位居第2的恶性肿瘤[1]。多数胃癌患者确诊时已进展到晚期，错失了手术治疗时机，普遍中位生存时间不超过12个月[2]。研究显示，2/3的胃癌患者确诊时大于65岁[3]。多数老年患者受器官功能减退和基础疾病增加的限制，往往难以耐受标准治疗，而且治疗相关不良反应较明显[4]。因此，对于老年胃癌患者的最佳治疗方案仍有争议。热疗是一种物理抗肿瘤治疗方式，与多种化疗药物联合应用时具有明显的增效互补及协同作用，热疗和化疗联合的综合治疗模式被认为是改善肿瘤预后的有效手段[5-7]。但既往有关热疗联合化疗治疗老年进展期胃癌的临床研究较少，需更多的临床试验进行佐证。本研究回顾性分析57例老年进展期胃癌患者的临床资料，旨在探讨热疗联合化疗的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年1月至2016年6月浙江萧山医院收治的老年胃癌患者的临床资料。纳入标准：①经组织病理学、影像学检查确诊为Ⅲ～Ⅳ期胃癌；②年龄≥65岁；③无明显的肝、肾功能异常和心脏疾病；④卡氏（Karnofsky，KPS）评分≥70分；⑤无热疗或化疗禁忌证。排除标准：①肝、肾、心脏等主要脏器存在严重疾病和功能障碍者；②伴有难以控制的感染和代谢性疾病者；③伴有活动性脑血管疾病者；④精神病患者。根据纳入和排除标准，本研究共纳入57例老年进展期胃癌患者。根据治疗方式的不同将患者分为热疗联合化疗组（n=28）和单纯化疗组（n=29）。热疗联合化疗组中，男23例，女5例；年龄65～86岁，平均（73.07±7.01）岁；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。单纯化疗组中，男23例，女6例；年龄65～88岁，平均（73.17±6.80）岁；TNM分期：Ⅲ期 15例，Ⅳ期 14例。两组患者的性别、年龄、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

单纯化疗组：替吉奥80 mg/m2，第1～14天口服，奥沙利铂120 mg/m2，第1天静脉滴注，每3周为1个疗程。共治疗2个疗程，热疗联合化疗组：化疗药物的用法、用量与单纯化疗组相同，并在化疗开始后，每周行3次腹部局部加热，8次为1个疗程。采用吉林迈达公司生产的NRL-001型内生场热疗仪对腹腔进行加温，输入功率为2000 W，输出功率为600～800 W，频率为36.40 MHz。根据患者治疗前的CT检查结果确定热疗中心位置，对皮肤、直肠内两处测温，测温传感器使用TCC2型高阻导线无干扰测温仪，测温精确度为±0.2℃，在直肠温度升至41℃后维持50 min左右。

1.3 观察指标

依照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[8]进行疗效评估：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶消失；部分缓解（partial response，PR），病灶最长径总和较前缩小至少30%且未出现新的肿瘤病灶；疾病稳定（stable disease，SD），病灶最长径总和较前缩小不超过30%或增大不超过20%且未出现新的肿瘤病灶；疾病进展（progressive disease，PD），病灶最长径总和较前增大至少20%或出现新的肿瘤病灶。客观缓解率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应按世界卫生组织（World Health Organization，WHO）抗癌药物不良反应分级标准[9]进行评价。

1.4 随访方法

以电话和门诊就诊的方式进行随访，随访时间截至2017年2月20日，比较两组患者的生存情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件-对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

热疗联合化疗组患者的客观缓解率为67.86%（19/28），高于单纯化疗组的41.38%（12/29），差异有统计学意义（χ2=4.026，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 生存情况的比较

热疗联合化疗组和单纯化疗组患者的中位生存时间分别为 16.5个月（95%CI：7.89～25.11）和12.0个月（95%CI：8.82～15.18）。两组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=4.134，P=0.042）。（图 1）

图1 热疗联合化疗组（n=28）和单纯化疗组（n=29）老年进展期胃癌患者的生存曲线

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能不全的发生情况比较，差异均无统计学意义（Z=0.236，P=0.813；Z=0.519，P=0.603；Z=0.607，P=0.544）。两组患者的不良反应程度均较轻，经相应的对症治疗后均可好转。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

与其他恶性实体肿瘤相比，胃癌的预后较差，除手术完全切除外，目前尚无有效的治疗方案。但胃癌早期症状隐匿，确诊时多数已处于中晚期，错失了手术治疗时机，局部复发或远处转移率较高。化疗是胃癌的重要治疗手段，既往研究显示迄今最常用的药物主要有5-氟尿嘧啶类、铂类、蒽环类和紫杉类等[10-11]，上述药物的任一组合方案是如今中晚期胃癌的主要治疗方法，但化疗的有效率有限。

热疗是一种通过加热使肿瘤组织温度达到40～45℃，从而直接或间接地导致肿瘤细胞生长受阻或凋亡的物理治疗方法。体外研究及临床试验均显示，热疗可以增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，与化疗联合应用能够发挥协同效应，改善肿瘤患者的预后，甚至能在晚期一般情况欠佳、不能耐受高强度治疗或已经对化疗耐药的患者中取得一定疗效[12-14]。热疗的抗肿瘤机制如下[15-16]：①肿瘤血管特殊的病理生理特性使其相比正常组织而言对热更敏感，虽然热疗时两种组织的温度均有升高，但热量更易在肿瘤组织中积聚，肿瘤组织的温度可以高于正常组织5～10℃。因此，肿瘤细胞发生热损伤时正常组织不受损害。②热疗可以抑制血管内皮细胞的生长，从而破坏和减少肿瘤血管的生成。③热疗可以破坏细胞膜的稳定性，增加细胞膜的通透性，促进药物进入细胞内，从而提高有效药物浓度。④热疗可以促进化疗药物诱发肿瘤细胞凋亡。⑤热疗可以使肿瘤中心部位达到较高的温度，从而诱导细胞凋亡，弥补化疗药物难以覆盖肿瘤组织中心乏氧细胞的缺点。⑥热疗能抑制肿瘤细胞对化学药物损伤的修复功能。⑦热疗可以明显抑制肿瘤细胞多药耐热基因的表达，从而减少耐药性的发生。⑧热疗可以有效地刺激免疫系统，提高机体的肿瘤免疫效应。

本研究回顾性分析57例老年进展期胃癌患者的临床资料，其中热疗联合化疗组患者采用3次/周的热疗联合替吉奥、奥沙利铂化疗，结果显示，热疗联合化疗组患者的近期疗效和生存情况均优于单纯化疗组。两组患者骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能不全的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者的不良反应程度均较轻，经相应的对症治疗后均可好转。

综上所述，与单纯化疗相比，热疗联合化疗治疗老年进展期胃癌疗效更好，且不增加相关不良反应，值得扩大样本量进一步研究。