血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效及与血清同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白的相关性分析

653100云南中医学院第四附属医院(玉溪市中医医院)

糖尿病周围神经病变(DPN)常见于糖尿病慢性并发症，发生率高达60%～90%，致残、致死率较高，防治DPN对于改善患者生存质量意义重大[1]。当前治疗DPN的主要作用机理是抗氧化应激，但单一应用纯西药治疗仍不能达到理想效果。我们采用血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗DPN，观察治疗前后神经传导速度的变化情况及血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平变化，探讨其与DPN相关性，为临床实践提供理论依据。

资料与方法

2016年1月-2018年3月收治DPN患者80例，2型糖尿病及DPN诊断符合WHO 1999年有关糖尿病的诊断标准。患者均签署知情同意书，应用随机法进行编组，分成治疗组和对照组。治疗组40例，男20例，女20例；年龄42～85岁，平均(60.35±12.25)岁；BMI(23.53±2.65)kg/m2。对照组40例，男25例，女15例；年龄39～80岁，平均(57.88±12.2)岁；BMI(25±4.08)kg/m2。两组性别、年龄、BMI等资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

DPN的诊断包括：①感觉异常：肢体远端可出现对称性麻木感、烧灼感或冰凉感或者针刺样疼痛；②检测痛觉、压力觉或运动觉任一种异常；③肢体神经电图检查神经传导速度减慢。

排除标准：①合并有严重心、肝、肾功能异常者；②合并出血性疾病或有出血倾向者；③其他原因引起周围神经病变。

方法：①入组的患者进行健康宣教，在控制饮食、合理运动的基础上给予个体化的降糖方案，将空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在10.0 mmol/L以下。治疗组给予注射用血塞通400 mg，α-硫辛酸600 mg分别加入盐水静脉滴注，甲钴胺500 μg静脉注射，1次/d，连续治疗3周。对照组给予α-硫辛酸600 mg静脉滴注，甲钴胺500 μg静脉注射，1次/d，疗程3周。②神经电图检测：采用上海众任电子仪器有限公司生产的型号为“ZET-100”数字式心脑肌电图仪检测运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)，治疗前后各检测1次，均由我科神经电图检测师完成。③血清Hcy、hs-CRP水平的检测：治疗前及疗程结束后采患者空腹静脉血对两组患者均进行血清Hcy和hs-CRP的检测。于晨起空腹(全部研究对象均空腹10～12 h)肘静脉采血4 mL，在室温20～22℃的条件下，离心3 000转/min，离心10 min，Hcy采用罗氏诊断产品(上海)有限公司提供的试剂盒(酶比色法)，hs-CRP采用罗氏诊断产品(上海)有限公司提供的试剂盒(胶乳法)，两者由我院检验科[应用ImxAnalizer全自动生化分析仪(美国 Abbott公司)]完成检测。

表1 两组治疗前后神经传导速度变化情况比较(±s，m/s)

表1 两组治疗前后神经传导速度变化情况比较(±s，m/s)

神经传导速度 治疗组 t/P 对照组 t/P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SCV 左侧正中神经 47.05±7.36 53.33±3.51 -5.931/＜0.001 46.45±4.4 48.55±4.04 -2.565/＜0.05右侧正中神经 46.78±7.21 54.7±3.76 -8.229/＜0.001 46.83±4.44 46.73±6.66 -2.657/＜0.05左侧腓肠神经 35.73±6.21 42±5.56 -5.633/＜0.001 35.6±3.99 37.63±5.3 -2.784/＜0.05右侧腓肠神经 35.53±5.8 43.55±6.83 -9.433/＜0.001 35.78±3.89 37.48±4.61 -3.051/＜0.05 MCV 左侧正中神经 46.93±4.43 54.25±4.23 -8.712/＜0.001 47.23±3.13 48.23±3.15 -2.815/＜0.05右侧正中神经 46.6±4.27 54.3±3.28 -9.939/＜0.001 46.7±2.86 47.88±3.6 -2.842/＜0.05左侧腓总神经 36.8±3.57 42.65±3.03 -9.055/＜0.001 35.78±2.7 36.83±3.15 -2.935/＜0.05右侧腓总神经 37±4.86 43.68±3.53 -8.965/＜0.001 36.33±2.29 37.45±3.84 -2.789/＜0.05

表2 两组治疗前后血清hs-CRP、Hcy水平比较(±s)

表2 两组治疗前后血清hs-CRP、Hcy水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，⋆P＜0.001；与对照组治疗后比较，△P＜0.001。

组别 hs-CRP Hcy t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 6.85±6.78 1.78±1.39⋆△ 15.08±9.08⋆△ 6.6±3.3※ 16.186 ＜0.001对照组 6.38±4.75 3.6±1.72⋆ 13.9±4.27⋆ 12.5±5.91※ 9.401 ＜0.001

统计学方法：采用SPSS 18.0分析，计量资料采用(±s)表示，采用t检验；计数资料采用%表示，采用χ2检验。P＜0.05差异有统计学意义。

结 果

两组神经传导速度比较：两组神经传导速度与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.001)。经成组t检验，两组治疗后肢体神经传导速度组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结果表明，两组治疗后肢体感觉及运动神经传导速度均有所增加，但治疗组提高神经传导速度方面优于对照组，见表1。

两组血清hs-CRP、Hcy水平变化比较：两组血清hs-CRP、Hcy水平经配对t检验，治疗组及对照组与本组治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.001)。经成组t检验，两组治疗后血清hs-CRP、Hcy组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。结果表明，两组患者治疗后血清hs-CRP、Hcy均降低，但治疗组对血清hs-CRP、Hcy的降低优于对照组，见表2。

讨 论

DPN的发病机制很多，诸如代谢学说，其中山梨醇代谢通路异常最为突出，另外还有脂代谢异常、蛋白质糖基化、神经生长因子(NGF)的作用等血管学说，主要包括血管活性因子的作用、氧化低密度脂蛋白(OXLDL)的作用，以及氧自由基损伤学说导致的血液流变学异常等。以上机制均不能完全阐述DPN的发表机理，更深层次的研究发现DPN发生发展的始动因素和共同环节可能与氧化应激有关。近10年来氧化应激损伤在DPN发病机制中所起到的关键作用已得到广泛认同，氧化应激是联系各学说的纽带、不同病理环节的共同土壤[2]。中医认为DPN属于“消渴病痹证”，主要病因为消渴，日久导致气血运行不畅而出现血瘀阻络，与西药学上的“微循环障碍”相类似，病变累及筋脉肢体，以“麻、凉、痛、痿”为主要临床特征。因此根据中医辨证，DPN属血瘀阻络，在临床中主要应用益气活血通络法，类似与西医学的抑制血小板聚集、黏附、防止炎性介子反应、抗氧化应激的作用机理。目前临床上除了应用硫辛酸和甲钴胺(口服或静脉给药)单药治疗或两药联合治疗DPN的报道，同时也出现了大量的中药及中西药联合治疗DPN的临床研究。有数据表明临床上应用灯盏花素注射液[3]、川芎嗪注射液[4]、木丹颗粒等药物可提高肢体神经传导速度，使DPN患者症状及体征得到显著改善。但不同研究的病例选择、疗程并不一致，疗效评估指标亦不完全相同，其疗效及相关机制需要进一步验证分析。

本研究结果显示两组均可升高肢体神经传导速度，但治疗组情况明显优于对照组(P＜0.001)，表明应用具有活血化瘀通络的中药注射剂及使用抗氧化应激、营养两种不同靶点作用的药物连续3周治疗后，疗效明显优于使用α-硫辛酸、甲钴胺组。根据血塞通治疗DPN疗效的Meta分析显示其对DPN有治疗作用。血塞通的功效为活血化瘀通络，其主要有效成分是从中药三七中提取的三七总皂苷，它能阻断钙离子通道，使血液高黏度降低、抑制炎性反应、有效清除氧自由基，解除血管平滑肌的痉挛，从而改善微循环，增加组织供血供氧，有利于周围神经病变的恢复，以达到营养神经、消除症状的目的。α-硫辛酸是作为丙酮酸复合体的辅助因子，有清除氧自由基之功效，维持神经内膜血流和神经传导速度是一种功能较强的抗氧化剂。甲钴胺是目前公认的神经营养剂，是活性维生素B12的衍生物，能恢复乙酰胆碱活性，修复病变的神经细胞，从而改善神经传导速度及功能，治疗期间患者未出现明显不良反应。

Hcy是蛋氨酸去甲基化后形成的一种含硫氨基酸，研究发现在心脑及外周血管疾病、慢性肾功能不全、痛风等疾病的患者中能检测到高水平的Hcy，认为高Hcy参与促氧化应激及神经细胞毒性作用。因此可以认为高Hcy水平与血管内皮细胞受损和糖脂代谢紊乱相关联，这也是DPN的致病机制。据有关研究表明，DPN患者血清Hcy、hs-CRP水平均较健康者异常升高[5]。有文献报道高Hcy水平与DPN发生有关，是DPN的独立危险因素，但相关研究不多，需大量研究证实。本研究结果表明，两组患者治疗后Hcy水平较治疗前均有下降，但血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗组Hcy水平较对照组明显下降，差异具有统计学意义。因此认为血清Hcy水平升高在DPN发生和发展中发挥重要作用。

血清hs-CRP水平与心脑血管疾病的发生、严重程度及预后密切相关，可作为心血管事件较强的预测因子之一。大量文献报道其也可作为糖尿病血管病变的敏感指标[6]，但能否作为DPN的疗效观察指标尚不确定。血清hs-CRP水平在健康者较低，而在DPN者中检测水平较高，因此可作为DPN发生、发展过程中一种急性期异常升高的敏感指标，尤其在感染、补体和细胞凋亡调节、血管损伤中均有重要参与作用。大量文献报道，DPN周围血管病变的慢性炎性反应，致使血管平滑肌细胞受刺激造成局部增生和损害，影响血管内皮黏附性和通透性，诱导产生活性因子和生长因子，加重血管和周围神经损伤[7]，所以当采用神经电生理检测系统对肢体神经(MCV、SCV)进行水平检测，发现DPN患者肢体神经(MCV、SCV)水平变化且与血清hs-CRP水平均存在明显负相关[8]，并且血清hs-CRP和周围神经损伤严重程度明显有关。本研究结果表明，两组患者治疗后hs-CRP水平较治疗前均有下降，但血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗组hs-CRP水平较对照组明显下降，差异有统计学意义。

综上所述，血塞通联合α-硫辛酸、甲钴胺治疗DPN，能综合中西药之长处，通过抗氧化应激、神经营养、减轻血管内皮炎症损伤等多重机制，明显改善患者临床症状，提高DPN疗效，值得临床推广应用。