康艾注射液联合化疗治疗急性白血病的Meta分析❋

刘春霞，姚小健，赵 龙，田金徽

(1. 兰州大学第一医院血液科，兰州 730000； 2. 兰州大学循证医学中心， 兰州 730000)

白血病(ICD-10:C91～C95)亦称作血癌，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，严重影响人类生命和健康。据2003至2007年中国癌症发病与死亡显示[1]，白血病发病率5.17/10万，死亡率3.94/10万。根据世界癌症报告(GLOBOCAN 2012)数据，我国白血病发病率和死亡率分别为5.0/10万和3.8/10万。目前化疗仍是急性白血病的主要治疗手段，由于化疗的毒副作用较大，且化疗过程存在诸多危险因素[2-3]如骨髓抑制期，故辅助治疗越来越受到人们的重视。

康艾注射液(Kang ai injection，KAI)主要成分为人参、黄芪、苦参素，不但可以抑制肿瘤细胞，还可以增强患者机体免疫功能,减轻放化疗毒副作用[4]。近年来，多项临床研究报道了康艾注射液在恶性肿瘤治疗中的辅助作用，如肺癌[5-6]、肝癌[7-8]、胃癌[9-10]等，并已有相关的系统评价，结果都显示KAI能够有效降低恶性肿瘤化疗的毒副作用[11-13]。但KAI辅助急性白血病化疗的效果如何，目前尚无相关系统评价报道。因此，本研究系统、全面收集了KAI联合化疗对比单纯化疗治疗急性白血病的随机对照试验，并依据Cochrane系统评价方法，客观评价并定量分析其临床疗效和安全性，为临床决策提供依据。

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 纳入标准：急性白血病患者经过骨髓细胞形态和免疫表型检测确诊，性别、种族、年龄及国家等均不限；尚未接受化疗；无化疗禁忌症，肝、肾功能、血液学、心电图无明显异常。排除标准：伴有感染和严重内科疾患；同时伴随其他恶性肿瘤。

1.1.3 干预措施 KAI联合常规化疗方案 vs 单用常规化疗方案，且2组化疗方案相同。

1.1.4 测量指标 有效性指标：完全缓解率：临床上症状与体征消失，血红蛋白>100 g·L-1，中性粒细胞绝对值≥1.5×109个/L，血小板≥100×109个/L);部分缓解率:血象血红蛋白 50～100 g/L之间，中性粒细胞绝对值1～1.5×109个/L，血小板(50～100)×109个/L;未缓解率:血象血红蛋白<50 g·L-1之间，中性粒细胞绝对值<1×109个/L，血小板<50×109个/L；安全性性指标：骨髓抑制发生率、消化道反应发生率、感染发生率(包括口腔感染、上呼吸道感染、肛周组织感染)和全因病死率。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、EMBASE、CancerLit、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)，检索时间从各数据库建库至2015年4月30日。检索词包括leukemia、kang ai、白血病、血癌、康艾注射液、康艾注射剂等。 RCT检索策略参考Cochrane系统评价手册5.1.0制定，其他检索词采用主题词与自由词相结合的方式，根据不同数据库进行调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。另外，补充检索了中国RCT数据库，并用Google Scholar、 Medical martix等搜索引擎在互联网上查找相关文献，追溯已纳入文献的参考文献，以获取数据库检索未遗漏的相关信息。

1.3 文献筛选和资料提取

2位研究者(XX 和XX)交叉核对纳入研究的结果，对有分歧且难以确定的研究是否纳入通过讨论或第3位研究者决定该研究是否最终纳入。缺乏的数据通过电话或信件与作者联系尽可能补充。提取数据主要有：一般资料包括题名、作者、发表时间和期刊名称；研究基本特征包括研究对象一般情况、每组患者的基线及干预措施；测量指标：若有分歧可通过讨论或根据第3位研究人员(XX)的意见讨论解决。若RCT报告不充分，通过与作者联系获取。

1.4 质量评价

根据Cochrane系统评价手册推荐的质量评价方法使用统一的量表对纳入研究进行偏倚风险评价：一是采用何种随机分配方法，方法是否正确；二是是否进行分配隐藏，方法是否正确；三是是否采用盲法，对哪些人实施盲法；四是有无失访或退出；五是是否存在选择性报告结局；六是其他偏倚。质量评价由2位研究者独立进行并交叉核对，如遇分歧通过讨论或请第3位研究者协助解决。此外应用GRADE方法对Meta分析结果进行证据质量分级。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 纳入研究基本情况

表1显示，共检索获得143篇文献，通过阅读文献题名和摘要筛选初步纳入13个研究，最后有5个研究240个病例[15-19]符合最后纳入标准，具体文献筛选流程见图1。4个研究[15-18]的白血病均通过骨髓细胞形态和免疫表型检测确诊，1个研究[19]未报告诊断标准。

图1 文献筛选流程

2.2 偏倚风险评价

表2显示，纳入研究均未报告具体的随机方法和分配隐藏。4个研究[15-18]未对患者和实施者实施盲法，存在高风险，1个研究[19]不清楚。5个研究均未报告是否对结果测量者实施盲法。5个研究均不存在研究的失访或退出病例，4个研究[15-17,19]对患者的重要结局指标报告缺失，可能存在选择性报告，其他偏倚均为不清楚。

表1 纳入研究基本特征表

注：①消化道反应；②髓抑制反应；③感染发生率；④完全缓解率；⑤部分缓解率；⑥未缓解率；⑦全因病死率

表2 纳入研究偏倚风险评价

注：U.不清楚；L.低风险；H.高风险

2.3 Meta分析结果

2.3.1 完全缓解率 图2显示，4个研究[16-19]报告了完全缓解率包含172个患者，其中KAI联合化疗组90例，单纯化疗组82人。各研究间比较无统计学异质性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示KAI联合化疗比单用化疗的完全缓解率好，且差异有统计学意义(OR=2.05, 95%CI: 1.04-4.03，P=0.04)。

图2 KAI联合化疗与单纯化疗完全缓解率比较

2.3.2 部分缓解率 图3显示，4个研究[16-19]报告的部分缓解率包含172个患者。各研究间无统计学异质性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示KAI联合化疗比单用化疗的完全缓解率好，但差异无统计学意义(OR=2.12, 95%CI: 0.92-4.89，P=0.08)。

图3 KAI联合化疗与单纯化疗部分缓解率比较

2.3.3 未缓解率 图4显示，4个研究[16-19]报告了未缓解率包含172个患者。各研究间存在较低的统计学异质性(P=0.23，I2=30%)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，KAI联合化疗比单用化疗在未缓解率方面差异无统计学意义(OR=1.01, 95%CI: 0.49-2.11，P=0.97)。

图4 KAI联合化疗与单纯化疗未缓解率比较

2.3.4 消化道反应 图5显示，3个研究[15-17]报告了消化道反应发生情况包含154个患者。各研究间存在较低的统计学异质性(P=0.33，I2=11%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，KAI联合化疗的消化道反应发生率比单用化疗要低，差异有统计学意义(OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.94，P=0.03)。

2.3.5 感染发生率 图6显示，4个研究[15，17-19]报告了化疗感染发生情况，包含175个患者。各研究间存在较高的统计学异质性(P=0.01，I2=73%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示康艾注射液联合化疗的感染发生率比单用化疗要低，但结果差异无统计学意义(OR=0.72, 95%CI: 0.19-2.82，P=0.64)。

图5 KAI联合化疗与单纯化疗的消化道反应发生率比较

图6 KAI联合化疗与单纯化疗的感染发生率比较

2.3.6 骨髓抑制反应 图7显示，3个研究[15-17]报告了骨髓抑制反应发生情况，包含138个患者。各研究间存在较低的统计学异质性(P=0.22，I2=33%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示KAI联合化疗的骨髓抑制反应发生率比单用化疗要低，差异有统计学意义(OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.94，P=0.03)。

图7 KAI联合化疗与单纯化疗骨髓抑制发生率比较

2.3.7 全因病死率 图8显示，仅有1个研究[18]报告了全因病死率，2组结果比较差异无统计学意义(OR=0.24, 95%CI: 0.01-6.19，P=0.39)。

图8 KAI联合化疗与单纯化疗全因病死率比较

2.4 发表偏倚

由于本文最终纳入原始研究的数量较少，根据Cochrane系统评价制定的原则和方法，不适合运用漏斗图或统计检验方法探测是否存在发表偏倚，因此本研究未对发表偏倚进行分析。

2.5 证据质量分级

表3显示，运用GRADE对报告的7个结局指标所包含的证据体进行证据质量分级，结果显示6个结局的证据质量为低，1个为极低。

3 讨论

KAI是从人参、黄芪、刺五加、斑蝥等中草药中经现代工艺提取而成的中药制剂，具有抗肿瘤及免疫调节等多靶点治疗功能。以往研究发现，KAI有以下4类药理作用，一是切断肿瘤细胞DNA分子链，抑制肿瘤细胞增殖；二是直接杀死肿瘤细胞，缩小肿瘤体积；三是提高人体对肿瘤细胞侵蚀的抵抗力；四是止痛、止吐、 止泻。将KAI应用于辅助化疗可有助于降低恶性肿瘤化疗的不良反应发生率[21-22]。本研究通过系统检索5个随机对照研究，分析KAI联合化疗相对于单用化疗能否缓解白血病的临床症状以及化疗的不良反应发生率。

Meta分析结果显示，与单用化疗方案比较，KAI联合化疗方案可提高急性白血病临床症状缓解率，降低患者化疗后骨髓抑制反应发生率，同时减少胃肠道反应等，二者在感染发生率和全因病死率方面无差异。但这些结果的证据质量均为低或极低，即我们对结果估计值的可靠性很不确定。

本研究的优势在于通过系统检索所有符合主题的随机对照试验，由多个研究人员进行详细的资料提取，减少偶然偏倚，并通过严格统计方法进行合并结果。另外本文由于是基于RCT进行的Meta分析，因此在一定程度上对其中可能存在的混杂因素进行了有效控制，有利于进一步分析KAI联合化疗治疗急性白血病的有效性和安全性。本研究也存在一些局限性，如5篇纳入的研究未报告具体随机方法，并未对患者和实施者进行盲法，对于最后的结果可能有较大的影响。更需要注意的是，本研究虽然进行了系统全面的检索，但最后纳入的研究都是中文，人群的代表性有限。

表3 GRADE分级结果

综上所述，KAI联合化疗方案在治疗急性白血病方面优于单纯使用化疗方案。Meta分析结果显示，KAI对化疗的白血病患者有一定辅助治疗作用，主要体现在缓解患者临床症状，降低胃肠道反应以及骨髓抑制反应发生率。但由于本系统评价所纳入的研究质量不高，且样本量较少，GRADE分级结果证据质量为低或极低，即上述结论存在偏倚的可能性较大，尚需设计严密、实施科学的大样本研究进一步证实。