降低双氯芬酸钾片杂质的工艺研究

王 娟 ，李 静 ，刘阿钻 ，吴晓静

（1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；

2.安徽圣鹰药业有限公司，安徽合肥230088；3.安徽省地质实验研究所，安徽合肥230001）

在过去20年中，人们致力于双氯芬酸盐的研制[1-8]，制备出双氯芬酸的钠盐、钾盐、乙醇胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐等，双氯芬酸盐的稳定性比双氯芬酸强。双氯芬酸钾为新一代强效非甾体抗炎药，其半衰期较短（约1 h），口服吸收迅速，可很快达到较高的血药浓度，呈现明显的峰谷现象，其在临床上应用广泛[9-11]，主要用于创伤后、术后、妇科、耳鼻喉严重的感染性疼痛；脊椎综合症引起的疼痛；非关节性风湿病等。然而有关物质，尤其是杂质III[2-（2，6-二氯苯氨基）苯甲醛]的含量会随储存时间的延长明显增多，并且这些物质对人体有一定的伤害。通过对市场上该产品的调查，发现目前普遍使用原辅料混合后制粒的方式生产，且近效期的产品绝大部分不能满足标准要求，制约了该产品在临床上的使用。

双氯芬酸钾片在生产过程中受温度、粘合剂、制粒方式的影响，通过改变干燥温度、粘合剂种类和制粒方式等生产条件，选择最佳生产工艺和生产处方，使双氯芬酸钾片的有关物质趋于稳定。

1 实验部分

1.1 仪器及药品

LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津）；电子天平（梅特勒托利多BT25S；岛津AY120）；LXZ-80型湿法制粒机（苏州吉拓机械有限公司）；电热鼓风干燥箱（上海博讯实业有限公司医疗设备厂）；SHH-SD-2T药品稳定性试验箱（重庆永生实验仪器厂）。

双氯芬酸钾（批号20151103，辽宁兴海制药有限公司）；微晶纤维素（批号20161004，辽宁澳达制药有限公司）；羧甲淀粉钠（批号160809，安徽山河药用辅料股份有限公司）；玉米淀粉（批号161125，安徽山河药用辅料股份有限公司）；硬脂酸镁（批号160405，安徽山河药用辅料股份有限公司）。

1.2 样品制备

将双氯芬酸钾原料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀后，用不同粘合剂制粒，在不同温度下烘干60 min与硬脂酸镁混合均匀压片包衣，通过加速试验检查实验结果，选择最优生产条件。

精密称取双氯芬酸钾片细粉适量（约相当于双氯芬酸钾25 mg）置于25 mL量瓶中，加甲醇适量，振荡10 min，制冷后用甲醇稀释至刻度，摇匀，之后离心，取上清液作为试品溶液。

准确量取试液适量，用甲醇定量稀释制成每1 mL中含5μg的溶液，作为对照溶液。

1.3 检测方法

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇－4%冰醋酸（65∶35）为流动相，检测波长为254 nm。取双氯芬酸钾对照品适量，用水制成每1 mL中约含1 mg的溶液，将该溶液暴露于紫外灯（254 nm）下照射15 min后，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图[12-15]。

取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使双氯芬酸钾峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。

双氯芬酸钾相对保留时间约0.8处出现一杂质峰，杂质峰和双氯芬酸钾峰的分离度应不小于6.0，理论板数按双氯芬酸钾峰计算应不低于5 000。试品溶液色谱图中如有杂质峰，为在相对保留时间1.2～1.3处的杂质峰（杂质Ⅲ），其峰面积乘以0.5后不得大于对照主峰面积（0.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和（杂质Ⅲ按校正后的峰面积计算）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）[16-17]。

2 结果与讨论

2.1 原料稳定性

实验之前，需证明原料自身稳定性，确定双氯芬酸钾片在放置过程中杂质Ⅲ的增加是原料自身原因还是制剂过程中导致的[18]。现将双氯芬酸钾原料分别于50℃和80℃下，烘干60 min后置于加速试验箱，每隔一段时间检测杂质III含量。其中0、1、2、3、6个月下检测结果如图1，表明原料高温加热之后放置于稳定试验箱中观察，杂质III含量仍然很低且比较平稳，因此原料经过80℃以下的高温加热后仍相对稳定。

图1 不同温度下原料的稳定性Fig.1 Stability of raw materials at different temperatures

2.2 辅料的干扰作用

图2 不同温度下辅料的干扰作用Fig.2 Interference of excipients at different temperatures

实验之前，不仅需证明原料自身稳定性，还需排除辅料在制剂过程中的干扰作用，以得到可靠的实验结论指导生产[19]。现将双氯芬酸钾原料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、硬脂酸镁混合均匀后，分别于50℃和80℃的温度下烘干60 min，置于加速试验箱，每隔一段时间检测杂质III含量。分别在0、1、2、3、6个月考查，结果如图2。由图2可知，生产工艺处方中使用的辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉对杂质III含量的影响很小，因此可以选择微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉用于双氯芬酸钾片的生产。

2.3 水和乙醇的影响

图3 粘合剂对杂质III的影响Fig.3 The effect of adhesive on impurity III

将双氯芬酸钾原料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀后，分别用5%淀粉浆（由玉米淀粉和水组成）和70%乙醇（由乙醇和水组成）制粒，在50℃下烘干60 min后加入硬脂酸镁混合均匀，压片包衣后放置加速试验箱，分别于 0、1、2、3、6 个月考查，如图 3。图 3结果表明，将双氯芬酸钾原料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀后，70%乙醇制粒中杂质III的含量高于使用5%淀粉浆制粒。此外，淀粉浆的惰性较高，乙醇制粒颗粒松散，溶出度好，但乙醇制粒不利于控制杂质。综合考虑，在实际生产中使用淀粉浆制粒较好。

2.4 温度的影响

一般情况下，温度越高，活性越强，杂质含量越高。现将双氯芬酸钾原料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀后，用5%淀粉浆制粒，分别在80℃和50℃下，烘干60 min后加入硬脂酸镁混合均匀，压片包衣后放置加速试验箱，0、1、2、3、6 个月下的检测结果如图4，发现80℃下干燥的杂质III明显高于50℃下，因此在生产过程中选择50℃烘干。

2.5 制粒的影响

研究分析，发现温度、水、乙醇对双氯芬酸钾片的有关物质均有影响，且水和乙醇的影响较为突出。改变制粒方式，在制粒过程中避免双氯芬酸钾接触水和乙醇：①双氯芬酸钾原料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀用5%淀粉浆制粒，50℃下烘干60 min后与硬脂酸镁混合均匀压片包衣；②将微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀用5%淀粉浆制粒，50℃下烘干60 min后与双氯芬酸钾、硬脂酸镁混合均匀压片包衣。之后都放入稳定性试验箱，在0、1、2、3、6个月进行检测，结果如图5，发现第②种制粒下杂质III的含量明显较低，结果更好。因此，在生产中选择微晶纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉混合均匀，用5%淀粉浆制粒经过50℃下烘干60 min与双氯芬酸钾、硬脂酸镁混合压片。

图5 制粒对有关物质的影响Fig.5 The effect of granulation on related substances

3 结论

本文通过对双氯芬酸钾片生产过程中工艺条件的试验，发现制粒干燥过程中温度越高，对杂质III的影响越大，且原料自身稳定性受温度的影响很小。用含有水和醇的粘合剂制粒，在相同温度下干燥，乙醇制粒对杂质III的影响较大。选淀粉浆作为粘合剂，在较低的干燥温度下将所有辅料先制粒，再与双氯芬酸钾原料、硬脂酸镁混合后压片包衣，能显著降低双氯芬酸钾片中杂质III含量，提高产品质量，有利于临床应用。