锶的生物学效应研究进展

任艳丽 王建林

[摘要]锶是生物有机体内必需的微量元素之一，在体内发挥着重要的生物学作用。通过探讨锶在人体内的分布与代谢，锶元素与骨质疏松症、心血管疾病、龋齿和神经兴奋的关系等5个方面锶的研究进展以及目前存在的一些问题，以期为开发含锶药物、矿泉水、保健品等产品和确定每日锶的合适摄入量提供一定的科学依据。

[关键词]锶；骨质疏松症；心血管疾病；龋齿；神经兴奋

[中图分类号]R 15132[文献标志码]A[文章编号]10050310（2018）01004406

Research Progress on the Biological Effect of Strontium

Ren Yanli，

Wang Jianlin

（School of Life Science， Lanzhou University， Gansu Key Laboratory of Biomonitoring and Bioremediation for

Environmental Pollution， Lanzhou 730000，China）

Abstract： Strontium is one of the essential trace elements in organism， and plays important biological role. In this paper， we discuss the distribution and metabolism of strontium in human body and animals， and the research progress on the relationship between strontium and osteoporosis， cardiovascular disease， dental caries and nerve stimulation. We aim to provide scientific basis for exploiting strontiumcontaining drugs， mineral water， health care product and so on， and determine the daily intake of strontium.

Keywords： Strontium； Osteoporosis； Cardiovascular disease； Dental caries； Nerve excitability

金屬元素锶、钙以及镁等均属于碱土金属元素，但是，在地球上，锶以及锶的化合物的含量要低于钙和镁的含量。从现有的数据来看，锶在地壳元素丰富度排名第15，其质量分数达到450 mg/kg。在海水中，锶的质量浓度为8 mg/L；在淡水中，比如说溪水、井水或者泉水中，锶的质量浓度仅为0021～0375 mg/L[12]。锶在人体内质量分数不低于005%，为人体的必需元素[34]，与骨质疏松症、心血管病、神经兴奋和龋齿的发生有着密切的关系。

1锶在人体内的分布和代谢

正常人体内锶约为320 mg，其中约90%的锶分布在骨骼和牙齿内，其余的存在于血液、肌肉和头发中，其中头发

中锶的质量分数可达39 μg/g。人体内的锶大部分是从口摄入，由消化道吸收（少量是通过肺、皮肤等组织摄入），经过代谢，大部分锶随粪便排出体外，少部分随尿液排出，也有少量可从乳汁排出，传给子代。在人体中，锶能够通过被动转运或者主动运输的方式被肠道吸收[5]，肠道中锶含量高时，可能主要是通过被动转运进入血液，从高浓度转运至低浓度，顺着浓度差，不需要消耗能量；而在锶浓度比较低时则可能是通过主动运输，通过消耗能量使锶离子从低浓度转运到高浓度，最终的结果使正常人的血清锶维持在46 μg/L左右，全血中的锶约为39 μg/L。

2锶与骨质疏松症

骨质疏松症是一种由于人的年龄增大、妇女绝经以及其他因素导致骨组织出现骨量下降、骨密度降低以及骨的微观结构发生改变的一种全身性、系统性的骨骼疾病，其进一步发展会导致人体的骨脆性增加以及骨折率提高[6]。在正常人体发育过程中，从出生到30～35周岁期间，骨转换率（骨转换率是骨吸收和骨形成的速率比）高，骨形成大于骨吸收，骨量增加，骨密度上升，但30～35周岁之后尤其是妇女绝经之后，则发生相反的变化，骨转换率降低，骨形成小于骨吸收，使得骨量下降，骨密度降低，骨原有的微观结构发生改变，从而导致骨质疏松症发生率提高[7]。骨质疏松症不仅给患者带来难以忍受的身心痛苦，而且能使关节置换手术、牙种植术等存在严重术后危险，因此，研究者致力于开发改善或者治疗这一疾病的药物，但目前治疗骨质疏松

症的药物大致分为两大类，一类为抗骨吸收的药物，如钙剂、维生素D、雌激素等，另一类为促进骨形成的药物，如氟化物，前者主要是通过调节抑制骨吸收的钙负平衡而治疗骨质疏松症，但同时会有抑制骨形成的负面影响[8]。直到法国施维雅公司研制出一种雷纳酸锶的药物——既能促进骨形成，又能抑制骨吸收，较平衡地调节骨的变化，因此，该药物的出现成为抗骨质疏松症的重要里程碑[6]。

锶盐能够在骨重建过程中发挥作用，一方面是间接产生影响，比如说高剂量的锶可能减少肠对钙的吸收从而影响骨重建过程，也可能是减少十二指肠中CaBP含量，亦或是抑制了维生素D形成过程中25羟基维生素D3向1，25二羟基维生素D3转化的过程[912]；另一方面则是直接产生影响，主要是从成骨细胞和破骨细胞两方面进行。

北京联合大学学报2018年1月

第32卷第1期任艳丽等：锶的生物学效应研究进展

在破骨细胞中，一方面是通过RANKLRANKOPG信号通路来抑制骨吸收过程，成骨细胞及其前体细胞均表达RANKL和OPG两种信号分子，前者能够与破骨细胞前体细胞表面的RANK受体结合，促进破骨细胞内信号转导，促进破骨细胞分化，成熟的破骨细胞可以吸收矿化的骨质组织，但是OPG是RANKLRANK结合的诱导受体，抑制破骨细胞的分化，锶盐能够促进成骨细胞大量表达OPG，同时降低RANK的表达量[1314]，从而抑制骨吸收；另一方面，锶盐能够通过钙感受性受体CaSR来调节依赖于钙的细胞信号通路，通过三羟甲基氨基甲烷磷酸肌醇（InsP3）受体以及磷脂酶C的活性，调节细胞内钙离子的浓度[15]，促进细胞内一系列依赖于钙的细胞信号通路发挥作用。

对于成骨细胞，有两种已知的调节方式，一种是经由钙激活CaSR再进一步激活丝裂原介导的蛋白激酶信号通路，同时这也可以比较合理地解释为什么一部分在物理化学特性方面与钙离子相似的二价和三价阳离子在一定剂量下也能够促进骨重建，此外，在这一通路中CaSR是破骨细胞、成骨细胞以及骨细胞共同的生理性受体[16]；另一种是通过神经钙蛋白/活化T细胞核因子（Cn/NFATC），锶激活Wnt通路和非Wnt通路，进一步促进成骨细胞数量增加[17]，还有一种待确定的信号通路，即通过CPRG6A受体，提高对细胞外二价阳离子的敏感度[18]。

总之，锶盐既能促进破骨细胞对矿化的骨组织的吸收，又能促进成骨细胞数量的增加，促进成骨细胞形成骨基质，进一步形成矿化骨组织。大量的研究证明，锶盐对骨骼有剂量依赖效应，在一定剂量时，锶盐对骨骼是有益的，比如Shorr E等发现在骨质疏松症患者中锶可以促进椎骨骨量增加[19]；而在超过一定剂量时，则会对骨重建过程中的矿化作用产生不良影响，Matsunoto A等通过组织学和放射性检测分析，发现高剂量锶能够使大鼠的胫骨的骨生长延缓和软骨内骨化速率减慢[20]，此结果也证实了这一点；如果剂量更高时，则会引起骨组织中的骺板生长软骨的代谢发生变化，软骨内骨化程度降低，促进其氨基多糖和非胶原大分子物质的合成（如骨桥蛋白和骨涎蛋白等）[21]，这两种物质能够抑制羟基磷灰石的沉淀，造成羟基磷灰石微观结构上的改变，导致晶格变形[2223]，骨矿化物质发生不同程度溶解，进而导致佝偻病的发生。

另外，对在掺锶聚磷酸钙生物材料进行骨移植方面也取得了新的进展，虽然对这种掺锶之后可以增加骨整合的能力机制不清楚，但发现Sr/Ca的比例至关重要，Landi E等发现如果Sr/Ca比例为01时，不仅能够对骨质疏松的大鼠有短期的治疗作用，而且对长期骨质疏松症患者也具有疗效[24]，另外，Tao Z S等发现Sr/Ca比例为01时，掺锶比掺钙、镁等的钛基在骨重建和固定方面具有更良好的效果[25]。Wei L通过用X射线衍射法和傅里叶变换红外光谱学等方法评估CGRPSrCPC的性能，发现其比CGRP CPC和SrCPC在促进骨髓间充质细胞的增殖和分化方面有着更好的作用和效果，并且和SrCPC相比并没有改变其组成成分、孔隙大小以及整体的抗压强度等，从而开发了CGRPSrCPC潜在的应用价值[26]。2016年， Reginster J Y等提出雷尼酸锶是一种骨质疏松症治疗中重要的替代物，在再次效益风险评估中属于积极型药物，能够应对新的适应症和禁忌症，同时也指出它对于长期服用抗骨吸收药物的患者是有用的[27]。

生物机体内的各种元素只有处于稳态或者在狭窄范围内波动，才能发挥其对机体有益的生物学功效，过高过低都对生物有机体不利。在此类课题中，研究者致力于开发药物或者整合生物材料，但是对于富含锶元素的食物或者饮用水对人和动物造成的影响研究较少，而对于人体来说食物才是机体最常食用的，后期的研究可以进一步解释食物或者饮用水中所含的锶元素对于人和动物骨质疏松症的影响，这将会对预防骨质疏松症产生积极的作用。

3锶与龋齿

龋齿是一种口腔中多种因素相互作用而导致的牙的硬组织发生病变的疾病，發生无机矿化和有机分解，随病程发展，病变过程从色泽变化上升为实质变化。由于锶与钙的物理化学性质的相似性，锶在防龋齿的作用方面激起科学家的研究兴趣，并在20世纪70年代到80年代达到巅峰，诸多研究发现，锶主要影响牙的硬组织和牙釉质。

研究锶这种微量元素对牙齿的硬组织的影响是基于锶的注射，而对牙釉质的影响则是通过摄取规定锶含量的食物进行研究的。牙齿的釉质最外层的锶含量与环境中直接接触的锶含量密切相关，比如饮用水中的锶含量和食物中的锶含量等，Spector P C等研究发现，大鼠饮用锶含量不一样的水时，当水中锶质量浓度不高于10 mg/L时，牙齿外釉质中锶含量与饮水中的锶含量成正比关系，而在水中锶质量浓度达到15～35 mg/L范围时则二者没有关系[28]。Johnson A R等提出锶在牙釉质中羟基磷灰石可能发生同晶体取代钙，而这里的锶可能来源于Sr6H3（PO4）基磷灰石[2930]；Likins R C等发现，在刚刚断奶的大鼠牙齿形成过程中，如果同时存在钙和锶两种元素时，钙在磷灰石晶体中的聚集量会增加，而且钙会优先于锶聚集在磷灰石晶体中，导致磷灰石晶体中钙锶比率比预期的高[31]；在后来的研究中，Likins R C发现锶主要是对牙齿的硬组织发生作用，证明了上述结果的正确性[32]，并且 Menczel J等也得出相似的结论[33]。1965年，Yaeger J A等提出牙胶原纤维和牙血管是垂直分布的，但在矿物质较少的区域，则牙胶原纤维与原来正常组织呈现45°角分布，两位作者又提出在停止注射锶后，这种胶原纤维可能会恢复原状[35]。

但也有其他研究者提出相反的意见，比如说，锶注射相比于氟注射，能够导致牙的硬组织的矿物质积累减少，形成含矿物质少的薄层组织。Yaeger J A等提出牙齿硬组织的矿化较少的区域与锶含量密切相关[34]，后来Yaeger J A又提出锶能够在牙齿硬组织形成期阻断磷灰石晶体的聚集，进一步导致牙齿矿物质积累减少[35]。1970年，Johnson A R等提出锶并非首先从高锶的牙齿的硬组织流失出来，并且提出锶可能不是直接定位于牙齿的外表面[36]。1973年，Castillo M等提出锶能够改变臼齿的形态，发现其外表裂纹增多，硬组织变薄[37]。1981年，Ogawa Y等提出锶能够阻止牙齿的矿物质化不仅仅是因为能够抑制磷灰石晶体的增长，而且还因为锶能够直接作用于成骨细胞和破骨细胞，导致牙齿的矿物质化程度减小[38]。Johnson A R等提出锶在牙釉质中羟基磷灰石可能发生同晶体取代钙，而这里的锶可能来源于Sr6H3（PO4）基磷灰石[2930]；Weimann J P等研究发现，当给大鼠注射锶时，能够使成釉细胞的形态发生改变、也能使釉质形成过程发生紊乱[3940]；White B A等发现，在釉质形成的分泌期和成熟期，造釉器能够限制对锶的吸收[41]。

由于龋齿多是地方性疾病，在研究过程中所采的水样不止含有锶一种微量元素，并且存在其他潜在的能够引起龋齿疾病的危险因素，导致龋齿研究进程相对缓慢，至今关于锶对预防龋齿的作用机制尚未研究清楚。对上述成果进行分析，发现目前关于锶和龋齿之间关系的结论并不一致。一方面，不同的物种（例如人和小鼠）对锶的反应可能不同；另一方面，关于锶对于人体作用的研究可能主要集中在某个地方锶元素的含量与是否患龋齿之间的关系上，而实际上人在保证基本营养需求的基础上，一般不只是食用单一的某种或者某类食物，导致不同的研究人群食物上存在差异，进而导致试验变量的不确定性，容易造成研究结果的偏差。在以后的试验设计中，可以用小鼠或者大鼠在造模成功的基础上，既可以饮用蒸馏水，饲料中添加不同剂量的锶，又可以使用相同的饲料，但在水中含不同剂量的锶，还可以利用同样的水和饲料，人为注射不同剂量的锶来研究动物龋齿的康复情况，以探究锶对预防龋齿的作用机理。若以龋齿患者为研究对象，

要在自觉自愿前提下服从试验设计者的膳食安排，从而减少其他因素的干扰。

4锶与心血管疾病

李牧等人认为锶可以预防心血管疾病，一方面对高血压高危人群早期给予锶的干预，可能延缓血压上升的速率，同时还可以降低血压波动的范围，从而使得因血压波动引起的其他器官如肝、脑、肾等的损伤并发症的危害性减小，其机制可能是锶盐通过降低重要转录因子NFκF的表达，抑制VCAM1、ICAM1等黏附因子的表达，达到降低高血压的目的[42]；另一方面，微量元素锶可以延缓动脉粥样硬化斑块的形成，并减轻病变的程度，其作用机理可能与减轻血管内皮损伤，减少脂质的吸收和在血管中的沉积有关。蔺艳等人认为有一定含量锶的矿泉水，可以促进人脐静脉血管内皮细胞的增长，并且影响到其中内皮素和一氧化氮的分泌，降低血管紧张性，但是血管内皮生长因子并没有与矿泉水中锶的含量形成明显的相关性[43]；2016年，在对雷尼酸锶进行安全风险评估的过程中，发现接受雷奈酸锶治疗的患者其发生心血管疾病的风险大大增加。但也有人提出不一致的意见， Cooper C 等通过比较当前或者曾经接受雷尼酸锶治疗的绝经后的患有骨质疏松症的妇女发生缺血性心脏病的风险和那些从未接受过雷尼酸锶的患者相比，发现前者发生心血管病（原发性心肌梗死、心肌梗死住院或心血管病死亡[44]）的风险并没有显著增加；Abrahamsen B的研究发现，尽管这些病人发生中风的几率和因心血管病而死亡的几率非常相近，但男性和绝经后妇女的心肌梗死发生率并没有显著升高[45]。

目前关于锶与心血管疾病之间关系的研究较少，结论很多都来源于锶作为药物在治疗其他疾病的过程中的副作用，因此这些研究对象主要是一些患有高血压和骨质疏松症的患者，结果可能与患者注射或摄取其他药物、饮食的变化以及本身身体素质下降有着密切的关系。关于锶元素究竟是否能够影响心血管疾病的发生目前尚无定论，期待进一步的研究与探索。

5锶与神经兴奋

John P提出锶离子能够代替钙离子对大鼠膈膜中的膈神经发挥作用[46]；MukhamedYarov M A

研究将细胞外的钙离子被锶离子替换后，比较替换前后青蛙神经肌肉突觸变化和运动神经末梢的乙酰胆碱量子释放的易化机制，得出在1 mL锶溶液中，以快速的双脉冲刺激能够导致运动神经末梢的乙酰胆碱量子释放的易化有两种机制：一是由于锶离子的存在，降低了钙依赖性钾离子通道开放几率，导致神经突触前膜的动作电位升高；二是锶离子从神经细胞流出的动力学数值低于钙的[47]，而钙能够调节神经兴奋性、肌肉收缩以及参与血液凝固发生级联反应等生物化学反应。王买全等人提出锶也有与钙相似的功能，但是锶与此相似的理化作用要比钙的弱[6]；在同步或者异步的神经递质释放过程中，钙离子通道对于锶离子都是敏感的。上述结果在揭示锶与神经兴奋作用机制方面研究不多，有待后续研究进行深入探讨。

6小结

锶在不同的食物和饮料中含量是不同的，在肉制品、水果和叶类蔬菜中的质量分数为03～51 mg/kg，而在谷类制品和谷粒中质量分数达到25 mg/kg，因此，不同地区的人们会因所在区域的不同以及所吃的食物种类的不同而摄取的锶量存在着差异[2， 4849]。另外，不同地区的水中锶含量也有所差别，为此，秦俊法等人在2001年提出，应将天然矿泉水中锶最高质量浓度从1985年的5 mg/L提升至10 mg/L[50]，以满足人体对锶的正常需求。目前临床上锶主要用于治疗骨质疏松症并且发挥了良好的作用，并且研究证明锶能够促进神经兴奋性，但是后者的作用机制以及信号通路有待进一步阐明，而锶对于预防龋齿和治疗心血管疾病方面的作用效果尚未定论。另外，锶除了上述几个方面的生物学效应，是否还有其他方面的作用，目前尚未可知，

需要我们不断深入研究。[参考文献]

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（责任编辑李亚青）