独活寄生汤联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的临床疗效

郭乃亮　王伟

摘要 目的：观察独活寄生汤联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的临床疗效及其对血清类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6、IL-1水平的影响。方法：选取2014年9月至2017年10月信陽市中心医院收治的类风湿关节炎患者92例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组46例。对照组给予甲氨蝶呤片和双氯芬酸钠胶囊口服，观察组在对照组治疗的基础上加减独活寄生汤，2组患者均连续治疗12周。观察2组患者的临床疗效、临床症状评分、血清RF、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平变化情况。结果：与对照组治疗后比较，观察组治疗后肿胀指数、晨僵时间、20m步行时间、压痛指数、HAQ评分明显降低，双手握力明显增加，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后血清RF、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平均低于对照组治疗后水平（P<0.05）；观察组治疗后总有效率为91.30%，对照组治疗后总有效率为73.91%，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：独活寄生汤联合甲氨蝶呤片可通过提高临床症状评分，降低血清CRP、ESR、RF、TNF-α、IL-6、IL-1指标，从而提高类风湿关节炎患者临床疗效。

关键词 独活寄生汤；双氯芬酸钠胶囊；甲氨蝶呤片；类风湿关节炎；临床疗效；临床症状评分；类风湿因子；红细胞沉降率

AbstractObjective：ToobservetheclinicaleffectofDuhuoJishengDecoctioncombinedwithmethotrexateinthetreatmentofrheumatoidarthritis（RA）andtheeffectsontheserumRF，ESR，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1.Methods：Atotalof92caseswithRAfromSep2014toOct2017inHenanXinyangCentralHospitalweredividedintotheobservationgroupandthecontrolgroupaccordingtorandomnumbertablemethod，with46casesineachgroup.Thecontrolgroupwasgivenmethotrexateanddiclofenacsodium，whiletheobservationgroupwasgivenDuhuoJishengDecoctionbasedonthetreatmentofthecontrolgroup.Thecourseoftreatmentwas12weeks.Theclinicaleffect，thescoreofclinicalsymptom，thelevelofserumRF，ESR，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1ofthetwogroupswereobserved.Results：Comparedwiththecontrolgroupaftertreatment，theswellingindex，morningstiffnesstime，20mwalkingtime，pressureindex，HAQscoresweredecreasedobviously，andthebothhandsgripwasincreasedsignificantly.Therewerestatisticallysignificantdifferencestwogroups（P<0.05）.ThelevelsofserumRF，ESR，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1ofobservationgroupwerelowerthanthecontrolgroup（P<0.05）.Thetotaleffectiverateofthecontrolgroupandtheobservationgroupwere73.91%and91.30%respectively，andtherewerestatisticallysignificantoftwogroups（P<0.05）.Conclusion：DuhuoJishengDecoctioncombinedwithmethotrexatecanimprovethescoreofclinicalsymptom，reducethelevelofserumCRP，ESR，RF，TNF-α，IL-6，IL-1，thusimprovetheclinicalcurativeeffectofrheumatoidarthritis.Itisworthyoftheclinicalusing.

KeyWordsDuhuoJishengDecoction；Methotrexate；Diclofenacsodium；Rheumatoidarthritis；Clinicalsymptom；Clinicaleffect；RF；ESR

中图分类号：R289.4；R593.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.023

类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）是一种慢性的以关节滑膜炎症为主要特征的自身免疫性疾病，其临床症状表现为对称性、慢性多关节晨僵，关节肿痛，关节畸形，关节功能障碍等[1]。其病理特征为软骨组织破坏、血管翳形成、组织渗液等[2]。随着RA病情的进展，可累及全身多个器官，甚至致残，严重影响患者的生命质量。RA发病机制复杂，诱发因素不明确，因此至今尚无药物可彻底治愈此病。目前临床上多采用非甾体抗炎药、改变病情抗风湿药、糖皮质激素控制病情进展，这些药物在控制病情的同时，也会产生一些不良反应[3]。近年来，中药在治疗RA方面取得了一些进展。独活寄生汤来源于《备急千金要方》，可祛风湿，为止痹痛名方[4]。因此，本研究拟探讨独活寄生汤联合双氯芬酸钠胶囊和甲氨蝶呤片治疗RA的临床疗效及其对血清类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-1水平的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年9月至2017年10月在信阳市中心医院中医科进行住院治疗的RA患者92例作为研究对象。按随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组46例。对照组：男17例，女29例；年龄23～68岁，平均年龄（43.7±4.9）岁；观察组：男15例，女31例；年龄25～69岁，平均年龄（44.8±5.2）岁。2组在性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合医学伦理学要求，经伦理委员会批准（伦理批件号：20170612），所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2诊断标准

符合1987年美国风湿病学会（ACR）分类诊断标准[5]：1）关节僵硬感至少持续1h，病程≥6周；2）3个或3个以上关节区的关节炎（病程≥6周）；3）腕、掌指或近端指间关节区域，至少有1个关节区肿胀（病程≥6周）；4）对称性关节炎；5）类风湿结节；6）类风湿因子阳性；7）放射学改变：在手和腕的后前位相上有典型的RA放射学改变，必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明显的骨质脱钙。以上7条满足4条及以上即可诊断RA。或符合ACR/EULAR2009年RA新的分类诊断标准[6]：1）受累关节数（0～5）：1个中大关节0分，2～10个中大关节1分，1～3个小关节2分，4～10个小关节3分，大于10个，至少1个为小关节5分；2）血清学抗体检测（0～3分）：类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）均阴性0分，RF或CCP至少1项低滴度阳性2分，RF或CCP至少1项高滴度阳性3分；3）滑膜炎持续时间（0～1分）：<6周0分，>6周1分；4）急性期反应物（0～1分）：CRP及ESR均正常0分，CRP或ESR增高1分。

1.3纳入标准

1）符合上述诊断标准；2）年龄18～70岁；3）患者知情同意，符合医学伦理学要求，并签署知情同意书。

1.4排除标准

1）对研究药物过敏者；2）合并免疫系统疾病并连续服用激素3个月以上者；3）合并心、肝、肾等功能异常者；4）合并恶性肿瘤或精神疾病者；5）妊娠或哺乳期妇女。

1.5脱落与剔除标准

1）未按规定实施干预措施，无法判定疗效者；2）资料不全无法判定疗效、安全性者；3）严重不良反应、并发症，特殊生理变化等，难以继续治疗者；4）使用影响疗效药物者。退出/脱落病例按退出/脱落时疗效纳入疗效判定。

1.6治疗方法

对照组给予双氯芬酸钠胶囊（德国TemmlerWerkeGmbH，注册证号：H20140548），1次/d，75mg/次；并给予甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），1次/周，10mg/次；观察组在对照组治疗的基础上加减独活寄生汤，中药方组成：独活15g、桑寄生15g、秦艽10g、杜仲15g、牛膝10g、细辛3g、茯苓15g、肉桂10g、防风10g、川芎15g、党参10g、甘草5g、白芍10g、当归10g、熟地黄10g、昆明山海棠15g。若风邪甚者加威灵仙、羌活；湿邪甚者加苍术、薏苡仁；关节红肿热痛者去肉桂，加石膏、桂枝；痹症疼痛较剧者，可酌情加白花蛇舌草、制川乌等以助活血止痛；寒邪偏盛者，酌情加干姜、附子以温阳散寒；水煎服，1剂/d，分早晚2次温服，取汁400mL。2组患者均连续治疗12周。

1.7观察指标

1）观察2组患者治疗前后类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）及C反应蛋白（CRP）变化情况；2）观察2组患者治疗前后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1变化情况；3）观察2组患者治疗3个月后临床疗效。

1.8疗效判定标准

显效：患者治疗后主要症状、体征改善率≥70%，实验室检测指标明显改善或接近正常；有效：主要症状、体征改善率≥50%，实验室检测指标有所改善；无效：主要症状、体征改善率<50%，实验室检测指标无改善[7]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.9统计学方法

采用SPSS18.0统计软件处理数据，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，进行t检验；计数资料采用率表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组患者临床疗效比较

观察组治疗后总有效率为91.30%，对照组治疗后总有效率为73.91%，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.22组患者临床症状比较

治疗前，2组患者肿胀指数、晨僵时间、20m步行时间、压痛指数、双手握力、健康状况问卷（HAQ）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患者肿胀指数、晨僵时间、20m步行时间、压痛指数、HAQ评分均较治疗前明显降低（P<0.05），双手握力较治疗前增加（P<0.05）；与对照组治疗后比较，观察组治疗后肿胀指数、晨僵时间、20m步行时间、压痛指数、HAQ评分明显降低，双手握力明显增加，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.32组患者CRP、ESR、RF水平比较

2组患者治疗前CRP、ESR、RF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；经过治疗后，观察组CRP、ESR、RF水平下降程度高于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2组治疗后TNF-α、IL-6、IL-1水平均较治疗前显著降低（P<0.05）；观察组治疗后上述指标均低于对照组治疗后水平（P<0.05）。见表4。

3讨论

RA是一种累及四肢小关节，好发于冬、春季，女性患者约为男性的3倍[8]。该病具有遗传倾向。RA致病过程中伴多种免疫细胞因子及活性细胞活化、炎性反应递质的共同参与，而其中炎性反应递质为类风湿性关节炎关节损伤以及病情活动的重要介质。IL-1、IL-6、TNF-α是RA发病过程中最常见的炎性反应递质，IL-1被认为是RA滑膜炎发生中最为重要的细胞因子之一，在RA患者中IL-1水平明显升高[9]。IL-6是B细胞分化因子，在RA患者血清和滑液中水平升高。研究显示，RA患者活动期关節滑液中的IL-6水平是血清内的1000倍[10]。TNF-α的水平与关节炎的严重程度正相关，抑制TNF-α的表达，能有效阻止炎性反应的发生[11]。RF主要存在于RA患者的血清或关节液中，研究发现，约80%的RA患者的血清中可以检测到类风湿因子（RF）[12]。RF对RA患者诊断的敏感度75%～85%，ESR与CRP是临床上经常用到的辅助检测项目。患者因病变（炎性反应、感染及癌症等）体内的ESR会升高，若患者出现病变（感染、心肌梗死、组织损伤等）会使CRP升高。本研究中使用的双氯芬酸钠胶囊是治疗RA的常用药物，具有缓解炎性反应导致的关节肿胀与关节疼痛症状，且具有较高的耐受性与安全性[13]。甲氨蝶呤片可以抑制二氢叶酸还原酶，使嘌呤核苷酸以及嘧啶核苷酸生物合成过程中的一碳基团转移作用受阻，从而发挥抗炎作用[14]。

近年来中药疗法因为具有成本低、不良反应小等优势，正越来越多地被应用于RA的临床治疗，有效的改善了患者的临床症状，缓解了患者的身心痛苦。但单纯服用中药又具有见效慢的缺陷，因此，选择高效低毒的西药与之联合用药成为临床治疗RA的趋势。RA亦归属于中医痹症范畴，由风、寒、湿、热毒、劳伤、产后及七情失调等邪气闭阻经络，影响气血运行，导致肢体筋骨、关节、肌肉等处发生症状的一种疾病[15]。独活寄生汤具有益气活血，养血柔肝，补益肝肾之功效，方中重用独活为君药，善治伏风，除久痹，并且性善下行，以祛下焦与筋骨间的风寒湿邪；防风、秦艽祛风胜湿；肉桂温里祛寒，通利血脉；细辛辛温发散，祛寒止痛，均为臣药；本方配伍特点是以祛风寒湿药为主，辅以补肝肾、养气血之品，邪正兼顾，有祛邪不伤正，扶正不碍邪之义[16-17]。药理学研究表明，低剂量独活可显著抑制蛋清所致大鼠足肿胀，具有良好的抗炎作用，且可显著减少醋酸所致的小鼠扭体次数，镇痛率可达76.8%[18]。防风提取物色原酮能够明显抑制巴豆油涂耳致炎实验中小鼠耳的肿胀，降低大鼠关节炎积分和发病率[19]。本研究探究独活寄生汤联合西药治疗RA的临床疗效及其对血清炎性反应递质、类风湿因子、红细胞沉降率等指标的影响，具有一定的临床意义，但缺少对RA相关基因及免疫功能的研究，RA是一种免疫系统疾病，探究其相关基因的改变及其药物对基因表达的影响，将有利于临床从分子角度治疗此病。

本研究结果显示，独活寄生汤联合西药可显著降低RA患者的CRP、ESR、RF、TNF-α、IL-6、IL-1水平。结果表明，与对照组治疗后比较，观察组治疗后肿胀指数、晨僵时间、20m步行时间、压痛指数、HAQ评分明显降低，双手握力明显增加，观察组的总有效率明显高于对照组，表明独活寄生汤联合西药治疗RA临床疗效显著，可改善RA患者临床症状。研究表明，独活寄生汤联合针灸治疗RA较单独应用美洛昔康更能够提高臨床治疗效果，并降低血清炎性反应递质水平，表明独活寄生汤抗炎效果佳，优于西药治疗[20]。亦有研究表明，独活寄生汤联合中药熏蒸较单独应用来氟米特可以更明显的改善患者临床症状[21]。因此，独活寄生汤在治疗RA疾病方面疗效显著，其作用机制主要为降低血清炎性反应递质及类风湿因子水平，至于其对RA患者免疫功能的影响尚有待进一步研究。

综上所述，独活寄生汤联合甲氨蝶呤片可通过提高临床症状评分，降低血清CRP、ESR、RF、TNF-α、IL-6、IL-1炎性反应指标，从而提高RA患者临床疗效。

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（2018-01-25收稿责任编辑：杨觉雄）