CK2在常见消化道肿瘤中的分子作用机制及潜在的治疗靶点

王浩 徐宛婷 王加茹 罗英花 朴仙姬 张翼 李金钱 金成浩

摘要：CK2基因在多种癌细胞中过度表达，与癌症的预后差密切相关。CK2涉及癌症发生和发展的众多方面，包括抑制癌细胞凋亡、调控细胞周期、DNA损伤应答及调节癌细胞内信号通路。现在有许多CK2抑制剂可用，并且已经显示其在体外、动物疾病模型和临床前模型中对各种癌症具有活性。并且其中一些正在臨床试验中进行探索。现总结了当前CK2抑制剂在消化道肿瘤的研究进展，概括其抗癌活性及其相关细胞信号传导机制，提出CK2抑制剂在常见消化道肿瘤治疗中起到重要的作用，是一个潜在的治疗消化系统肿瘤的靶点。

关键词：CK2；消化道癌症；信号通路；治疗靶点

中图分类号：R735

文献标识码：A

文章编号：2095-9737（2018）07-0008-03

1 前言

蛋白激酶CK2是真核细胞内一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，通常情况下CK2以两个催化亚基（CK2a和CK2α）和两个调节单位（CK2β）组成不均一的四聚体复合物形式存在[1]。CK2是具有多个磷酸化底物的多功能蛋白激酶[2-3]。近年来，有很多研究证明CK2在癌症的发病机制中起非常重要的作用[4]。CK2主要通过磷酸化其底物NFκb、Wnt和Akt等癌基因来调控肿瘤细胞的生长、增殖、形态转化及血管生成[5-8]。

CK2转录或蛋白表达水平上调与癌症的发病和不良预后密切相关。最近一项针对五种类型癌症（肺和支气管、前列腺癌、乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和胰腺癌）的研究发现CK2转录产物在一些肿瘤中增加，表明转录机制会影响CK2蛋白表达量的变化，但是这种变化也不是绝对的[9]，CK2基因在一些肿瘤（如卵巢癌和胰腺癌）中表达水平降低，其过表达会提高患者的生存率[10]。

CK2可以调节多种肿瘤细胞内不同的信号转导通路。如CK2可以通过磷酸化并上调转录因子β- catenin的活性来激活Wnt信号通路[11]；CK2还可以维持原癌基因myc的稳定、激活NF- κb通路并降低抑癌磷酸酶PTEN的活性[12]；同时，CK2可抑制肺癌细胞、T细胞、急性淋巴细胞及白血病细胞中的Notch信号转导，而Notch l调节原癌基因myc的表达[13]；CK2本身也受一些促肿瘤癌基因如融合基因bcr- abl的调控并能够下调肿瘤抑制因子的活性[14]。目前，CK2在癌细胞中仍有诸多未知的生物学效应需要深入研究[15]。

2 CK2与肠胃（消化）系统肿瘤直接相关

2.1

CK2与肝癌

肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤，慢性乙型、慢性丙型及脂肪性肝炎是其发病的主要原因。肝癌常见的治疗方法主要是进行肝脏移植或者手术切除肿瘤组织，虽然肝癌诊断和治疗在近几年内有明显提高，但是其生存率仍然较低，所以深入探究肝癌细胞的发生、生长及凋亡等各种生物学行为就显得尤为重要。

肝癌细胞中CK2基因转录水平及蛋白质表达水平升高[16]。在异种移植小鼠模型中，注射过表达CK2a的肝癌细胞的小鼠比注射同种未转染的肝癌细胞的小鼠得到的肿瘤体积更大，表明CK2a在一定程度上具有致癌性。在体外，CK2a过表达能够增加肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭程度；相反，CK2a低表达会减少肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，引起G2/M期阻滞，促进肝癌细胞的凋亡，这表明CK2a可以影响肝癌细胞的一些关键细胞进程[17]。近年有一些研究阐明了在肝癌细胞系CK2表达水平降低引发的几种作用机制，如CK2a降低可以抑制MMP和EMT连锁蛋白的表达并增加E钙黏蛋白表达、阻断Hedgehog通路、下调p-Akt及p53的表达[18]。

CK2抑制剂DMAT能够通过抑制NF- KB和Wnt邝catenin信号通路来抑制肝癌细胞增殖进而抑制肝肿瘤生长，而且DMAT处理对小鼠肝造成的损伤基本可以忽略不计。此外CK2抑制剂可以联合其他药物如5氟尿嘧啶、多柔比星、索拉非尼共同使用可以更有效地抑制肝癌细胞的增殖[19]。

2.2

CK2与胃癌

胃癌是最常见的癌症之一，致死率非常高，幽门螺杆菌感染和慢性萎缩性胃炎是导致胃癌发病的主要原因。依照目前胃癌治疗方案，胃癌患者的愈后与预期相比具有较大差距，因此需要寻找更高效的治疗药物或者治疗方法来维持患者的生命，减轻病痛[20]。

胃癌细胞中CK2的转录水平和蛋白质水平升高，但并不是由于CK2a蛋白水平的升高而导致的，因此CK2α和CK2β对CK2活性的影响仍有待于进一步研究。在胃上皮细胞中，CK2能够将细胞膜上的α- catenin磷酸化，致使细胞膜上的α-catenin/β- catenin复合物发生断裂，这些膜复合物的破坏导致β- catenin在细胞核内积聚，激活了Wnt/βcatenin信号通路，进而激活靶基因（MMP- 7）的转录，影响胃癌细胞对细胞外基质的分解，最终影响胃癌细胞的迁移和侵袭[21]。并且在裸鼠瘤模型中，阿霉素和CK2抑制剂TBB协同使用可以更大程度上的抑制肿瘤的生长。虽然目前CK2抑制剂还没应用到胃癌的临床治疗中，但是其巨大的潜力值得深入挖掘。

2.3

CK2与食管癌

食管癌分为食管腺癌和食管鳞癌，慢性反流性食管炎及酒精和烟草的使用是其主要发病原因。近年来人们对于健康越来越重视，食管癌发病率呈现下降的趋势，而且早期食管癌可以通过化疗、放疗等手段治愈，但食管癌晚期及复发仍然是治疗难题[22]。

CK2与食管癌细胞的侵袭和转移有关。研究表明，CK2a过表达能够调控核受体共抑制因子（NCoR）进而提高食管癌细胞的侵袭性；CK2a调控上皮细胞 间充质转化（EMT）过程中的相关基因，其过表达导致E钙黏蛋白表达降低、N-钙黏蛋白和波形蛋白表达增加，这些EMT相关蛋白质的含量变化导致食管癌细胞抵抗失巢凋亡。失巢凋亡是肿瘤转移中特殊的程序化细胞死亡形式，这些结果表明CK2可以促进食管癌细胞转移[23]。在异种移植小鼠模型中，CK2抑制剂能够在5氟尿嘧啶诱导的食管癌细胞凋亡中起到增强药效的作用，这暗示将CK2抑制剂与5- FU结合可能会有效治疗食管癌。目前并无专门利用CK2抑制剂针对食管癌的临床试验，希望在日后的研究中，能够将CK2抑制剂作为食管癌的治疗方向。

2.4

CK2与结肠癌

结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，发病率居消化道肿瘤的第三位。结肠癌中的CK2基因转录水平升高。与正常的结肠组织切片相比，CK2a蛋白水平在结肠癌组织切片中表达升高。CK2表达水平升高与结肠癌患者的预后不良、癌细胞转移及生存率下降有关[24]。

大黄素（CK2a抑制剂）通过抑制CK2a的表达来抑制结肠癌细胞生长及分裂，促进p53/p21蛋白的表达，下调cmyc活性，降低结肠癌细胞扩散和侵袭；CK2可以调节结肠癌的主要参与者Wnt邝- catenin信号通路，它被认为是结肠癌发病过程中第一条信号通路；有研究表明CK2磷酸化内皮素转化酶 lc（ ECE - lc），被CK2磷酸化的ECE -lc突变体导致结肠癌细胞侵袭程度增加；相反，不能被CK2磷酸化的ECE-le突变体导致结肠癌细胞侵袭程度降低，证明了CK2水平升高可以促进结肠癌侵袭[25]。另一方面，CK2可以阻断由TRAIL（ TNF相关凋亡诱导配体）诱导的结肠癌细胞凋亡；CK2抑制剂DRB能够促进的TRAIL诱导的结肠癌细胞凋亡[26]，但是目前并没有针对CK2对结肠癌裸鼠瘤模型中的研究。利用CK2a shRNA降低CK2a的表达水平与也增加TRAIL在人类结肠腺癌细胞的敏感性，表明CK2抑制剂一定程度上抵御肿瘤对结肠癌治疗的耐药性。

3 结论

CK2蛋白的过表达是导致一些消化道恶性肿瘤产生及预后不良的主要原因。不同类型癌症中CK2的表达存在差异，而CK2a的表达水平却没有明显的变化，这表明在不同癌症中CK2的活性升高是由于翻译后的机制不同导致的。CK2调节着多条肿瘤发生过程中关键的信号通路，信号转导通路的异常改变是肿瘤细胞形成的关键生物学特性，所以CK2在肿瘤组织发生恶变、肿瘤转移时发挥着重要的作用。CK2抑制剂的开发工作已经引起了人们的重视，例如靶向癌细胞的CK2纳米胶囊的问世，CX-4945进入临床前和临床试验，并且即将进行更深层次的临床研究。

总体来说，CK2在常见消化道肿瘤中分子作用及潜在的治疗靶点是一个值得被研究的方向，也会有越来越多的CK2抑制剂被开发并应用在恶性消化道肿瘤的治疗中。

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