气相色谱法测定原料药盐酸丙卡特罗溶剂残留

姜煜琪

摘 要：目的：建立测定原料药盐酸丙卡特罗残留溶剂测定的方法并研究其条件合理性。方法：残留溶剂测定采用Agilent 7890A气相色谱仪，FID检测器，J&W Scientific DB-624色谱柱，顶空进样以外标法测定盐酸丙卡特罗中相关工艺残留溶剂。结论：该方法易于操作、方便快捷、准确可靠、重复性良好，可以用于原料药盐酸丙卡特罗的残留溶剂测定和其实际质量控制。

盐酸丙卡特罗是具备选择性的β2肾上腺素受体激动药，由于其对支气管的β2受体具有选择性，可以对支气管产生强力而持久的扩张作用。同时本品还具有强力抗过敏作用，不仅可有效缓解和控制速发型的气道阻力增加，同时也能抑制迟发型气道反应增高，加强呼吸纤毛作用程度。适用于喘息性支气管炎、支气管哮喘、伴有支气管反应性异常增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺炎，副作用小，作用快速、稳定、有效。[1]药品中的残留溶剂指在原辅料的生产过程中，或在制剂制备生产过程中使用的，经过各类工艺过程但仍可能残留的的有机溶剂。[2]本文通过方法学研究、条件推定和实验分析，确定了通过气相色谱法测定原料药盐酸丙卡特罗溶剂残留的参数和方法，该方法易于操作、方便快捷、准确可靠、重复性良好，适用于现有工艺体系中原料药盐酸丙卡特罗的残留溶剂测定。

一、仪器及实验样品

Agilent 7890A气相色谱仪，Agilent 7964E顶空进样器（美国安捷伦科技有限公司）；XP205化學分析天平（梅特勒托利多（瑞士）公司）。

原料药盐酸丙卡特罗（某公司，批号150401，150402），色谱纯甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺。

二、实验过程与实验结果

（1）仪器硬件及条件选择

为保证残留溶剂实验精度及易操作性，本实验选择火焰离子化检测器（FID）和J&W Scientific DB-624毛细管色谱柱（6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷固定液，30m×0.53mm，内径3μm，中等级性）按毛细管柱顶空进样系统程序升温法如下条件进行测试程序：

柱箱升温程序 40℃保持5min，10℃/min升温速度升温至260℃，260℃保持3min

测得出峰时间：甲醇2.60min，乙醇3.48min，丙酮4.05min，异丙醇6.25min，溶剂N，N-二甲基甲酰胺13.75min。各峰出峰时间合理易辨认，分离度符合实验要求，溶剂不干扰待测溶剂出峰，适用于本次实验的要求。

（2）样品和对照品配制

以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂配制甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇100?g/ml的混合对照品溶液。移液管精密量取上述混合溶液置于顶空瓶中，密封，即得对照品溶液。

精密称定本品适量，置顶空瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺振摇溶解，配制成40mg/ml的样品溶液，密封瓶口，即得供试品溶液。

（3）条件推定

①升温程序：标准条件选择过程中，柱箱升温程序中初始低沸点区保温时间较短，升温过程中出峰分离度很大，主峰出峰后有较长的后运行时间，不利于高效进行实验。故进行适当调整柱箱升温程序为：起始柱温40℃，保持10min，以40℃的速率升至180℃，保持3分钟。

②进样口条件：原料药盐酸丙卡特罗在高温下会发生分解反应，影响测定准确度和重复性。在进样口温度为90℃，120℃，150℃，200℃下分别测定样品残留溶剂。其中90℃条件下出现气化不充分现象，150℃及以上温度样品部分分解导致异常残留出现，故确定进样口温度为120℃，分流比1：10。

③检测器条件：在200℃，250℃，280℃下分别测定样品残留溶剂，其中250℃以上温度对实验重复性没有明显影响，故确定检测器温度为250℃。

④顶空进样器条件：采用通用条件85℃，加热时间30min。经测定不影响实验测定，可以满足实验要求。

（4）方法学考察

①线性测试：按照“2.2”项下要求分别配制相对浓度为50%，80%，100%，150%，200%的对照品溶液，按照“2.3”项下推定条件分别进样并记录色谱图，通过计算色谱图甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇峰面积进而计算各组分线性常数。结果表明上述四种对照品组分在实验范围内均成线性比例，各组分线性常数k>0.99，符合实验要求。

②重复性测试：按照“2.2”项下要求配制对照品溶液，按照“2.3”项下推定条件连续进样12针，分别计算12针中甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇峰的RSD%。结果表明上述各对照品组分RSD%<1%，符合实验要求。

③精密度测试：取两批原料药样品，每份样品分为6份，按照“2.2”项下要求配制对照品溶液，将12份样品各连续测定6次，同时安排两名实验员按照“2.3”项下推定条件进行平行实验，分别计算两批样品中甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇的峰面积平均值、含量平均值及上述两者的RSD%，再将两名实验员的得出各项结果进行比较计算，得出两者计算结果的RSD%。结果表明上述两批样品中各组分的峰面积平均值、含量平均值及上述两者的RSD%均符合限度要求，不同实验员测得的各项结果间的RSD%小于精密度允许值，符合实验要求。

（5）实际测定

取原料药盐酸丙卡特罗3批，按照“2.2”项下要求配制对照品溶液，按照“2.3”项下条件进行测定，分别记录色谱图中各对照成分峰面积并计算其残留量。结果表明各批样品均未发生分解，可以正常检验，甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇残留量均符合规定要求。

三、总结

气相色谱法是测定残留溶剂的药典标准方法，该方法具有易于操作、重复性好、精密度高等诸多特点。本文通过实验参数筛选和方法学研究，确定了在现有工艺流程中各类可能残留溶剂的检验参数，并通过实际实验加以确认，证明了该方法具有准确、简便、重复性好等优点，适用于现有工艺的原料药盐酸丙卡特罗的残留溶剂检验，已应用于本原料药的质量控制实验中。

参考文献

[1]盐酸丙卡特罗.医学百科[引用日期2018-6-30]

[2]国家药典委员会.2015年版《中国药典》（四部）附录 中国医药科技出版社

（作者单位：天津药物研究院药业有限责任公司）