卵巢生殖细胞肿瘤的治疗研究进展

刘淼 蒋胜

【摘 要】卵巢生殖细胞肿瘤好发于青少年期，青春期前发病率高达60-90%，大部分类型为恶性，且多数预后较差。近年来，随着化疗的重大进展，联合手术治疗后，5年生存率明显提高，并且，就如何保留生育功能这一课题，在手术治疗上也得到了不断的探索。本文即对这一疾病的治疗作一综述。

【关键词】卵巢；生殖细胞肿瘤；治疗

【中图分类号】 R711.75

【文献标志码】B 【文章编号】1005-0019（2018）08-291-01

卵巢生殖细胞肿瘤（ovarian germ cell tumor），在卵巢肿瘤中较为常见，约占20-40%，在青春期占的比例更大，根据原始性生殖细胞分化方向，主要分为无性细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、非妊娠性绒毛膜癌等，并且，除了成熟畸胎瘤外，其余均为恶性，预后也较差。[1]

1 概述

ovarian germ cell tumor来源于原始性腺中的卵巢生殖细胞，分化潜力较大，大多恶性程度较高，发病年龄多在青春期前，约占60-90%，主要症状为腹胀腹痛、腹部肿块，单侧为主，也可以合并发育不全等情况，但总体症状或体征并不典型，但因肿瘤本身生长迅速，通过腹部症状、影像学检查及肿瘤标志物等，多数于早期即可诊断。但也需与一些外科的急腹症如阑尾炎、肠扭转等相鉴别。

2 手术治疗

由于该病发病多为年龄较小的女性，多未发育完全或经历生育，因此，在手术治疗时，对于生育系统保留的要求较高。以往外科治疗认为，高度恶性的必须根治，即将子宫、双侧附件全部切除、周围淋巴结清扫，这样的方式，结果也可想而知，生育能力完全丧失。后随着化疗研究的进展，也为生殖器官的保留带来了希望。因该病多发于单侧，治疗原则也逐渐变更为只要子宫及对侧卵巢没有被累及，甚至只要子宫未被累及的情况下，均可考虑保留子宫，术后予激素替代的方式，为患者保留生育功能。或者只要有一侧卵巢未被累及，也可以在仅保留一侧卵巢的情况下，用现代技术帮助患者实行体外受精后，以代孕的方式实现生育。并且，为避免出现粘连或早衰，除了无性细胞瘤外，一般不建议活检受累卵巢对侧的卵巢。上述观点已被以往多项研究所证实。[2-3]

陈兰姣等，曾选取了年龄在8-40岁之间的患者50名，因所有患者均为单侧患病，根据情况予一侧附件、大网膜、阑尾切除，保留子宫与对侧附件，术后均予2-6个疗程的化疗，并进行0.5-7年随访，结果发现随访期间，没有出现复发、死亡病例，并且，其中有30例患者均产出健康婴儿 [4]。在NCCN 2016的指南中认为，儿童、青少年早期ovarian germ cell tumor可不清扫淋巴结，对侧卵巢与子宫只要未受累，均可考虑在手术时予以保留，以确保患者的生育功能得以保存。

在手术的治疗时机上，则需在急性并发症出现时立即开腹探查，若晚期则应先化疗、支持后再手术，若发现时是早期，需根据患者具体情况选择术式后择期手术。切除范围上来说，手术范围较大，需切除包括肝、脾区的大网膜，以及肿大的淋巴结，其余不明显的淋巴结转移则需结合化疗，以尽可能保留免疫机制。手术后多久可妊娠则存在一定争议，有些认为尽快妊娠较好，也有些认为术后1-2年为宜，但目前最普遍的观点是术后3-6m即可尝试妊娠，但需严密监测，加强随访，万一肿瘤复发可尽早发现。

3 化疗

上世纪80年代伊始，由于发现该疾病对化疗较敏感，联合化疗的应用也越来越多。目前主要使用的是VAC、PVB、BEP三种方案，其中，BEP方案因不良反应、毒性都相对较小，而且化疗反应较好，被认为是适合于任意类型的首选。根据肿瘤指标的变化水平调整方案与疗程，如化疗有效，表现为指标降至正常，需再巩固2个疗程，而若在已化疗2个疗程的情况下，指标仍未如预期变化，需增加疗程或换方案。

多数研究认为，化疗会导致卵巢功能下降及早衰，或者月经异常、过早绝经，但在实际操作中也发现，大多数患者在结束规范化疗后上述情况会自然恢复。有研究认为，初潮前接受化疗的风险会更低，而在妊娠早期患者需终止妊娠，痊愈后再重新考虑，妊娠晚期患者则相对安全，BEP首选。考虑到化疗药物对卵巢的生长卵子中的DNA毒性作用，一般需化疗结束后半年-1年才能怀孕，以免胎儿致畸可能。[5-6]而且，在年轻患者，GnRHa由于其能抑制卵泡发育，减少卵巢血供，降低卵泡凋亡，让卵巢休眠，降低化疗导致的卵巢损伤，并且，有研究证实，GnRHa还能干扰有丝分裂，影响肿瘤细胞的增殖，并通过Caspase途径，诱导肿瘤细胞凋亡。李欢等曾在大鼠模型化疗中试验性应用曲普瑞林，结果发现，相对于对照组来说，试验中的大鼠卵泡数目被大部分保存的[7]。李超然等在动物试验中也肯定了西曲瑞克对小鼠卵巢功能的保护作用[8]。在后来的临床试验中，也发现了戈舍瑞林能抑制卵巢E2，由于作用是可逆的，在结束化疗后能尽快恢复患者的月经周期，防止卵巢衰竭[9]。并且，也有大量研究显示，GnRHa能通过与其特定受体结合，从而加强化疗药物的靶向性，降低化疗药物在外周器官的蓄积，减少毒副作用。所以，近年来，GnRHa越来越多的用于化疗患者，以减少化疗药物对卵巢的损伤。一般建议可先于化疗2周开始应用，以达到保护卵巢功能的目的，结束化疗时可停药，让卵巢恢复正常工作状态。

为进一步保存生育能力，也可以选择冷冻保存卵母细胞、胚胎、卵巢组织，三者各有利弊。胚胎冻存适用于固定伴侣，也最常用，但需较长时间刺激卵巢，会延迟肿瘤治疗，而且不适用于儿童、青春期前患者；成熟卵母细胞冻存可避免上述问题，但国内技术并不成熟，并且在冻存中容易受损，若冻存未成熟细胞，需在冻存前促排卵，可能会刺激肿瘤生长、延误治疗时机，并且冻存后培养过程成熟率低；卵巢组织可于化疗前冻存，经治疗痊愈后再移植回患者体内，但不排除肿瘤复发可能，所以目前国内技术仍不成熟。相比较而言，經济、安全的GnRHa可能仍会作为保育的首选。

4 放疗

此种方法对无性细胞瘤有效，但由于其对生育功能损害的不可逆性，近年来已较少使用，可能会导致生育功能的永久丧失。但对于难治性的无性细胞瘤，仍可备选。

5 妊娠期治疗

因妊娠期盆腔血供丰富，会加速肿瘤的生长及转移，所以，一旦发现均需尽早手术，若患者有较强的生育愿望，可延续至孕中期。一般先予保留正常卵巢与子宫的术式，再根据病理切片类型、孕期、胎儿情况等，作出最终的治疗方案选择，并需结合术后规范化疗。在孕16-20w时，可以行腹腔镜，但需把握好麻醉及胎儿的氧供；也可以至孕晚期胎儿基本成熟时行剖宫产，并予肿瘤细胞减灭术，或与产后间隔6-8w再行第二次手术。但需要考虑到妊娠期易合并周围组织水肿、解剖位置改变等，并会发生许多妊娠期的并发症，都为手术带来了困难，所以，妊娠期手术，对手术医师的要求会比较高。

妊娠期的化疗，一般选BEP方案。由于多数化疗药物均可通过胎盘，对胎儿有致畸作用，但结合不同时期对胎儿的影响来看，13周以后化疗不会出现明显畸形，但可能会影响胎儿体质量生长，所以13周前建议终止妊娠，治疗结束后再行考虑，而在中后期，因相对安全，可尝试同时进行。但依托泊苷由于可導致血三系明显降低，化疗的施行需间隔分娩3w以上时间，以确保母婴安全。

6 预后

在及时诊断、手术，并规范联合化疗的情况下，预后是否良好主要与病理分期有关，Ⅰ期可100%治愈，Ⅲ、Ⅳ期5年生存率明显降低。

7 小结

ovarian germ cell tumor发病年龄普遍较小，一般患者对于保留生育功能的要求较高，需合理选择手术方式，尽可能彻底切除肿瘤，术后予规范联合化疗，并予初潮后患者GnRHa，以助于保护卵巢功能。

参考文献

[1] ParkinsonCA，Hatcher HM，Earl HM，et al.Multidisciplinary manag-ement of malignant ovarian germ cell tumours[J].Gynecol Oncol，2011，121：625-636.

[2] 朱海艳.36例卵巢恶性生殖细胞肿瘤的临床分析[D]，2013.

[3] Abdel Hady E S，Abdel Hady H R，Gamal A，et al.Fertility sparing surgery for ovarian tumors in children and young radules[J].Arch Gynecol Obstet.2012.285（2）：469-471.

[4] 陈兰姣. 手术治疗有保育要求的卵巢生殖细胞肿瘤的临床效果[J].中国医药导刊，2014，（4）：590-592.

[5] 魏蔚霞，辛蕃，吴瑞芳.卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后化疗对卵巢功能的影响[J].当代医学，2012，18（24）：15-16.

[6] 王桂玲，任春娥.化疗引发的卵巢早衰防治研究进展[J].河北医药，2008，30（4）：528-530.

[7] 李欢，辛晓燕，黄艳红，等.曲普瑞林对化疗药物引起卵巢损伤的预防作用[J].中国妇幼保健，2008，23（25）：3580-3582.

[8] 李超然，石红.更生霉素和依托泊苷对卵巢功能的影响及及西曲瑞克的保护作用[D].大连：大连医科大学，2007.