术前单次介入性动脉化疗IB IIB期宫颈癌的临床效果

庞贤芳

[摘要] 目的 探讨IB～IIB期宫颈癌术前单次介入性动脉化疗的疗效。 方法 方便选择2006年1月—2016年12月玉林市红十字会医院收治行根治性手术IB～IIB期宫颈癌患者69例，按照术前是否行单次介入性动脉化疗（IANAC），分为IANAC组12例（研究组）和单纯手术（PS）组57例（对照组）。比较两组患者手术并发症、预后和分析影响肿瘤复发的因素。 结果 两组患者手术并发症，差异无统计学意义。术后随访期间（中位随访时间为41个月），IANAC组有5个（41.6%）病例复发，PS组有22例 （38.5%）病例（中位随访时间为54个月）复发。IANAC组和PS组无病生存（DFS）或3年生存率（分别为91.6%和71.9%）差异无统计学意义。多因素分析表明，等待时间（≥45 d和<45 d）和是否行单次IANAC不影响DFS。只有肿瘤组织学（鳞癌与非鳞癌）是DFS的独立预后因子（HR=0.35，P=0.0292）。此外，与PS组（P=0.040 5）相比，IANAC组更容易出现远处转移。结论 IB～IIB期宫颈癌，不推荐术前进行单次介入性动脉化疗。

[关键词] 宫颈癌；介入性动脉化疗；新辅助化疗

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）05（b）-0026-04

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the efficacy of single interventional arterial chemotherapy before IB～IIB cervical cancer. Methods 69 patients with stage IB～IIB cervical cancer undergoing radical surgery from January 2006 to December 2016 in Yulin Red Cross Hospital were convenient selected. According to whether or not a single interventional arterial chemotherapy （IANAC） was performed before surgery， the patients were divided into IANAC group with 12 cases （as the study group） and surgery alone （PS） group of 57 patients （as the control group）. The operative complications， prognosis， and factors affecting tumor recurrence were compared between the two groups. Results There was no significant difference in surgical complications between the two groups. During the follow-up period （median follow-up time was 41 months）， 5 cases （41.6%） relapsed in the IANAC group and 22 cases（38.5%） in the PS group （median follow-up time was 54 months） relapsed. There was no significant difference in disease-free survival （DFS） or 3-year survival rates （91.6% and 71.9%， respectively） between the IANAC group and the PS group. Multivariate analysis showed that waiting time （≥45 days and <45 days） and whether or not a single IANAC was performed did not affect DFS. Only tumor histology （squamous cell carcinoma and non-squamous cell carcinoma） was an independent prognostic factor for DFS （HR=0.35， P=0.0292）. In addition， compared with the PS group （P=0.0405）， the IANAC group was more prone to distant metastasis. Conclusion For IB～IIB cervical cancer， a single interventional arterial chemotherapy is not recommended before surgery.

[Key words] Cervical cancer； Interventional arterial chemotherapy； Neoadjuvant chemotherapy

子宮颈癌，习称宫颈癌，是最常见的妇科恶性肿瘤[1]。早期宫颈癌，尽早行手术可以改善预后。由于各种原因，有些患者必须要等待很长的时间才能手术。延长术前等待时间可能会增加患者焦虑和影响预后。因此，患者术前可能会选择其它治疗来抑制肿瘤生长。新辅助化疗（NAC）可以缩小肿瘤体积，提高手术切除率，还可能杀灭微小病灶。NAC的药物通常都是静脉滴注，也有通过介入或动脉途径。动脉新辅助化疗（IANAC）是通过血管造影直接将药物注入到供应肿瘤的血管，目的是使肿瘤药物浓度高于全身静脉滴注浓度，同时减少全身副反应。因此，当被告知这种潜在的好处时，医生和患者往往更倾向于选择这种治疗。为了更好地了解术前应用单次IANAC的疗效，该次回顾性研究2006年1月—2016年12月玉林市红十字会医院收治行根治性手术69例IB～IIB期宫颈癌患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选择玉林市红十字会医院收治行根治性手术IB～IIB期宫颈癌患者69例，按照术前是否行单次介入性动脉化疗，分为IANAC组（12例，研究组）和PS组（57例，对照组）。所有患者均经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签字。IANAC组平均年龄为（53±7）岁，PS组平均年龄为（49±10）岁（P=0.21）；IANAC组平均肿瘤大小为（4.6±0.6）cm，PS组平均肿瘤大小为（4.4±1.1）cm（P=0.6）。两组患者的年龄、肿瘤大小、组织学和FIGO分期，差异无统计学意义，见表1。

1.2 治疗方式

IANAC组：在行宫颈癌根治术前，接受单次动脉新辅助化疗（IANAC），采用顺铂（国药准字H20040813）+紫杉醇（国药准字H20083848）（TP）方案。通过血管造影找到子宫动脉，导丝插入每侧子宫动脉，通过微导管，顺铂分别被注入两侧子宫动脉，顺铂次为75 mg/m2。在IANAC治疗前进行充分水化，并在术后持续水化3 d。在IANAC治疗同一天，静脉滴注紫杉醇（175 mg/m2）。4周后行宫颈癌根治术，在手术治疗前，有11例患者行磁共振成像（MRI）检查，对行IANAC的临床反应进行评估。由于患者拒绝，1例患者没有被评估。PS组：术前未做任何处理，单纯行宫颈癌根治术。

1.3 随访

所有的病例均进行随访，随访截止时间为2017年2月1日。以电话随访为主。随访结果：IANAC组：中位随访时间为41个月；PS组：中位随访时间为54个月。

1.4 肿瘤反应评估

肿瘤大小（由治疗开始前和术前做的MRI测量而来）被用来评估肿瘤对NAC的反应，并且根据实体瘤治疗疗效评价标准1.1版[2]来分类。完全缓解（CR）被定义为全部肿瘤病灶完全消失超过1个月；部分缓解（PR）被定义为肿瘤的最大直径（LD）缩小≥30%；疾病进展（PD）被定义为肿瘤的最大直径增加≥20%；稳定的疾病（SD）是肿瘤缩小未达PR或或增加未到PD。

1.5 统计方法

使用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Maier法，组间比较采用Log-rank法检验，检验水准为0.05，Cox比例风险模型进行多因素预后分析。P<0.05为差异有统计学意义。无病生存（DFS）被定义为从最初治疗完成时间到确诊复发的日期。总生存期时间定义为从第一次治疗开始到随访时间结束或患者死亡的时间。肿瘤进展时间是指从治疗开始到肿瘤出现进展之间的时间。

2 结果

2.1 两组患者手术结果比较

将IANAC组和PS组的手术结果进行比较，详见表2。IANAC组和PS组，距离手术时间分别为（57±11）、（40±15）d（χ2=3.712，P=0.000），平均术前等待时间分别为51.1 d和40.15 d，这表明IANAC组的术前等待时间要长得多。两组患者术中时间分别为（433±132），（391±96）分（χ2=1.287，P=0.203）；出血量分别为（220.5±66.4）、（210±65.6）mL（χ2=0.503，P=0.617）；清除淋巴结数分别为（27±12）个，（25±12）个（χ2=0.525，P=0.602）。手术时间、术中出血量、清除淋巴结数目和转移淋巴结数差异无统计学意义。在IANAC（25.0%）组中，术后感染发生率比PS组（17.5%）高，而在IANAC组（8.3%）中，泌尿系统损伤的发生率要低于PS组（26.3%）。在IANAC组中没有观察到肠梗阻和膀胱损伤，相比之下，在PS组中，肠梗阻和分膀胱损伤别发生率分别为12.2%和3.5%。

对有切缘阳性、宫旁浸润、深肌层浸润、宫颈局部肿瘤体积大或淋巴结阳性等高危因素的患者术后进行辅助治疗。9/12（75.0%）的IANAC病例和PS组的43/57（75.4%）病例术后行同步放化疗。

IANAC组中有11例患者术前行MRI检查，整体临床反应率为54.5%（6/11），其中1例（9.0%）为CR，5例（45.5%）为PR，5例（45.5%）为SD；没有观察到PD患者。只有1例患者发生Ⅲ度骨髓抑制。

IANAC组的术后随访（中值，41个月）中，观察到5/12病例（41.6%）复发。而PS组有22/57（38.5%）（中位数，54个月）复发。两组患者的DFS（图1）差异无统计学意义（P>0.05）。IANAC组和PS组的3年存活率不同（分别为91.6%和71.9%），差异无统计学意义（P=0.139 9）。

2.2 两者患者肿瘤复发比较

如表3所示，在IANAC组中观察到1例病例（8.3%）发生局部复发，PS组有7例病例（12.2%）发生局部复發，两组患者局部复发差异无统计学意义。在这些局部复发病例中，只有1例IANAC和2例PS患者通过手术或放疗得到了挽救，目前还没观察到肿瘤再次复发。盆腔淋巴结转移只在PS组中观察到（3例，5.2%）。但是，观察到IANAC组的盆腔外复发比PS组高，在差异有统计学意义（P=0.040 5；图2）。有2例IANAC病例（16.6%）出现腹主动脉旁淋巴结（PAN）转移，与PS组（1.7%）相比明显更高；（P=0.021）。通过放疗，2例复发的IANAC病例病情都得到控制。2例IANAC（16.6%）和11例PS（19.3%）病例观察到远处转移（除腹主动脉旁淋巴结外）。

2.3 影响预后的多因素分析

对患者年龄、术前等待时间、肿瘤大小、是否行IANAC治疗、肿瘤组织学类型、淋巴结是否转移采用Cox比例风险回归模型进行分析，结果显示在表4中。年龄（≥50岁或<50岁），等待手术时间（≥45 d或<45 d），初始肿瘤大小（≥5 cm或<5 cm），淋巴结是否转移（阳性和阴性）对DFS无影响。只有肿瘤组织学类型（鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌）被确定为DFS的独立预后因子（HR=0.35，95%可信区间：0.141 5～0.896 7，P=0.029 2）。

3 討论

有文献认为，宫颈癌术前新辅助化疗不能改变患者的预后，当然也有研究持相反意见。有研究表明，应用3个周期的NAC（顺铂+紫杉醇方案）治疗有利于减小肿瘤体积。IANAC在减少肿瘤体积方面很有效，降低化疗副反应（相对于静脉注射治疗），提高患者预后方面有益[3-15]。但该研究结果显示IANAC组和PS组无病生存（DFS）或3年生存率（分别为91.6%和71.9%），差异无统计学意义（P=0.259 3），这结果表明在宫颈癌根治术前行单次IANAC对IB～IIB宫颈癌患者的生存无影响。多因素分析表明，等待时间（≥45 d和<45 d）和是否行单次IANAC不影响DFS。只有肿瘤组织学（鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌）是DFS的独立预后因子（HR=0.35，P=0.029 2）。但是发现，IANAC组更容易出现远处转移，而不是PS对照组，差异有统计学意义（P=0.0405 ）。这表明，IANAC可能促进肿瘤细胞远处扩散，而不是消除微小病灶。

卵巢癌的治疗需要至少3个周期的NAC来有效地控制肿瘤和减少远处转移。早期的卵巢癌患者，6个周期的新辅助疗（卡铂+紫杉醇）比3个周期显著降低手术患者肿瘤的复发率[16]。这一结果表明，要想杀灭癌细胞，需要反复多次的化疗。因此，如果术前一定要做IANAC，那么如果进行多周期IANAC，显然比单次更可取。多次IANAC可能在控制肿瘤远处微转移，会比单次次的效果更好。但是由于技术上的困难，手术需要大量技术熟练的妇科肿瘤专家和先进的医疗设备，因此，目前术前进行多周期IANAC治疗很难实现。对患者来说，要想避免更长的手术前等待时间，同步放化疗（CCRT）可能是最合理的选择。有证据表明，宫颈癌行CCRT跟手术有同等的疗效；因此，为了尽早开始治疗，一些患者接受CCRT，而不是做手术。然而，由于辐射的长期副作用，一些患者更愿意接受手术而不是CCRT。在这种情况下，进行多周期IANAC，然后再行宫颈癌根治术，可能是一个可行的选择。但是由于该次研究IANAC病例较少，可能会引起偏差的回顾性设计，以及相对较短的随访期，因此，该研究是有局限性的。

综上所述，尽管单次IANAC可能有助于减少患者的焦虑和争取更早的手术（与IANAC的多个周期相比），但它对改善患者生存是无益的，还有可能促进肿瘤细胞远处扩散。因此，不建议IB IIB期宫颈癌患者术前进行单次IANAC。

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（收稿日期：2018-04-26）