NK—1受体抑制剂联合地塞米松与5—HT3受体抑制剂预防和治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐的疗效与安全性的Meta分析

刘中飞 陈永钧 李芹 王秀玲 黄易

中圖分类号 R975+.4 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）23-3269-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.22

摘 要 目的：系统评价神经激肽1（NK-1）受体抑制剂联合地塞米松与5-羟色胺3（5-HT3）受体抑制剂对比地塞米松联合5-HT3受体抑制剂预防和治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐的疗效与安全性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、CENTRAL、Embase、中国期刊全文数据库，检索时限为自建库起到2018年1月，收集NK-1受体抑制剂联合地塞米松、5-HT3受体抑制剂（试验组）对比地塞米松联合5-HT3受体抑制剂（对照组）预防和治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐的随机对照试验（RCT），对符合标准的文献进行资料提取并按照Cochrane系统评价员手册 5.1.0进行质量评价后，采用Rev Man 5.3统计学软件对急性期、延迟期呕吐完全缓解（CR）率，急性期、延迟期恶心完全控制率、不良反应（便秘、疲劳、厌食、腹泻）发生率进行Meta分析。结果：共纳入9项RCT，合计1 676例患者。Meta分析结果显示，试验组患者急性期呕吐CR率[OR=2.63，95%CI（1.29，5.37），P=0.008]、延迟期呕吐CR率[OR=2.10，95%CI（1.69，2.62），P<0.001]、延迟期恶心完全控制率[OR=1.77，95%CI（1.14，2.77），P=0.01]显著高于对照组，差异均有统计学意义；两组患者急性期恶心完全控制率比较，差异无统计学意义[OR=1.27，95%CI（0.92，1.76），P=0.15]；两组患者便秘、疲劳、厌食、腹泻等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 ：现有证据证明NK-1受体抑制剂联合地塞米松与5-HT3受体抑制剂预防和治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐，在提高急性期、延迟期呕吐CR率和延迟期恶心完全控制率上优于地塞米松联合5-HT3受体抑制剂，且未增加便秘、疲劳、厌食、腹泻等不良反应的发生。

关键词 神经激肽1受体抑制剂；卡铂；化疗；恶心呕吐；疗效；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of neurokinin-1 （NK-1） receptor inhibitor combined with dexamethasone and 5-hydroxytryptamine 3 （5-HT3） receptor inhibitor versus dexamethasone combined with 5-HT3 receptor inhibitor for the prevention and treatment of carboplatin-based chemotherapy-induced nausea and vomiting， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， CENTRAL， Embase and CJFD during database establishment to Jan. 2018， randomized controlled trial （RCTs） about NK-1 receptor inhibitor combined with dexamethasone and 5-HT3 receptor inhibitor （trial group） versus dexamethasone combined with 5-HT3 receptor inhibitor （control group） for carboplatin-based chemotherapy-induced nausea and vomiting were collected. After data extraction and quality evaluation according to Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed for complete remission rate （CR） of acute and delayed vomiting， complete control rate of acute and delayed nausea， the incidence of ADR （constipation， fatigue， anorexia， diarrhea） by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 9 RCTs were included， involving 1 676 patients. Results of Meta-analysis showed that CR rate of acute vomiting [OR=2.63，95%CI（1.29，5.37），P=0.008] and delayed vomiting [OR=2.10，95%CI（1.69，2.62），P<0.001]， complete control rate of delayed nausea [OR=1.77，95%CI（1.14，2.77），P=0.01] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in complete control rate of acute nausea between 2 groups [OR=1.27，95%CI（0.92，1.76），P=0.15]. There was no statistical significance in the incidence of constipation， fatigue， anorexia， diarrhea between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Current evidence shows that NK-1 receptor inhibitor combined with dexamethasone and 5-HT3 receptor inhibitor can prevent and treat nausea and vomiting induced by carboplatin-based chemotherapy， and is better than dexamethasone combined with 5-HT3 receptor inhibitor in improving CR of acute and delayed vomiting， complete control rate of delayed nausea without increasing the occurrence of ADR as constipation， fatigue， anorexia， diarrhea.

KEYWORDS NK-1 receptor inhibitor； Carboplatin； Chemotherapy； Nausea and vomiting； Efficacy； Safety； Meta-analysis

化疗导致的恶心呕吐是细胞毒性抗肿瘤药物常见的不良反应，90%的癌症患者化疗后会出现恶心呕吐，如果不及时预防和治疗，会明显影响患者生活质量、降低依从性，最终导致治疗的失败[1-2]。基于此，预防和治疗化疗导致的恶心呕吐至关重要。根据抗肿瘤药物催吐的潜能，将其分为高度致吐（致吐风险：>90%，如顺铂、环磷酰胺等）、中度致吐（致吐风险：30%～90%，如卡铂、奥沙利铂等）、轻度及轻微致吐（致吐风险：10%～30%、<10%，如紫杉醇、吉西他滨等）[3-4]。高致吐风险药物指南推荐使用3联药物治疗，即5-羟色胺3（5-HT3）受体抑制剂+地塞米松+神经激肽1（NK-1）受体抑制剂，中度致吐风险药物推荐2联药物治疗，即5-HT3受体抑制剂+地塞米松，然而中度致吐药物用5-HT3受体抑制剂+地塞米松仍对部分患者无效，2016年有指南推荐对于中度致吐风险药物可使用3联药物治疗[5]，但证据强度不高，能否使用5-HT3受体抑制剂+地塞米松+NK-1受体抑制剂预防和治疗以卡铂为基础的化疗所导致的恶心呕吐仍存在争议[5]。NK-1受体抑制剂从第一代的阿瑞匹坦到第二代的福沙吡坦、卡索吡坦、沃氟吡坦、维替吡坦等，已经证实对于预防和治疗急性期及延迟期化疗导致的恶心呕吐有良好效果[6]。尽管有文献推荐5-HT3受体抑制剂+地塞米松+NK-1受体抑制剂治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐，但证据不充分[7-8]。因此本研究采用Meta分析方法，系统评价5-HT3受体抑制剂联合地塞米松与NK-1受体抑制剂对比5-HT3受体抑制剂联合地塞米松预防治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐的疗效和安全性，以期为临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究類型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法，语种限定为中、英文。

1.1.2 纳入对象 年龄≥18岁，性别不限，经病理活检确诊为实体肿瘤，且接受包括卡铂在内的化疗方案治疗。排除试验前接受过催吐药物、止吐药物、试验前发生过恶心、呕吐的患者；排除合并脑转移、消化道溃疡、感染的患者。

1.1.3 干预措施 试验组：5-HT3受体抑制剂+地塞米松+NK-1受体抑制剂，对照组：5-HT3受体抑制剂+地塞米松。相关药物给药3 d后观察2 d。

1.1.4 结局指标 ①急性期呕吐完全缓解（CR）率（CR：无呕吐事件且未使用解救药）；②延迟期呕吐CR率；③急性期恶心完全控制（无恶心事件发生）率；④延迟期恶心完全控制率；⑤便秘、疲劳、厌食、腹泻等不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 动物研究、综述、药动学或药效学研究等。

1.2 检索策略

计算机检索 PubMed、Embase、CENTRAL、中国期刊全文数据库，并且追溯已发表相关系统评价[7-8]的参考文献。英文检索词包括“Aprepitant”“Fosaprepitant”“Netupitant”“Rolapitant”“Casopitant”“Carboplatin”，中文检索词包括“阿瑞匹坦”“福沙吡坦”“罗拉吡坦”“卡索吡坦”“卡铂”。检索时限为各数据库自建库起至2018年1月。

1.3 资料提取

初步纳入文献通过软件去重后，两名研究员独立阅读题目、摘要及全文，根据纳入与排除标准，筛选文献。根据预先设定的数据提取表提取以下数据：第一作者及发表年份、试验地区、样本量、试验类型、干预措施、化疗方案、各指标数据。如遇分歧协商解决。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具5.1.0[9]，从以下几个方面评价文献质量：随机序列、盲法、分配隐藏、选择性报告、数据完整、其他偏倚，以“低风险”“不确定风险”“高风险”评价每个方面。

1.5 统计学方法

采用 Rev Man 5.3软件进行Meta分析。以I 2大小判断异质性， P>0.1或I 2<50%属于低异质性，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。二分类变量由比值比（Odds ratio，OR）及95%置信区间（CI）表示。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本信息

根据检索策略初步检索出150篇文献，通过去重、阅读题目和摘要后筛出19篇，阅读全文排除不符合纳入与排除标准的文献10篇，最终纳入9篇（项）RCT[10-18]，合计1 676例患者。纳入研究基本信息见表1。

2.2 文献质量评价

9项研究均为RCT。其中7项研究[10-12，14-17]报道了正确的随机方法，包括中心随机、计算机随机、密封信笺法，2项[13，18]未报告具体方法，4项[10，14，16-17]采用盲法，仅有1项研究[13]数据报告不完整，可能存在选择性报告偏倚，其余文献均不存在，详见图1、图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 急性期呕吐CR率 9项研究[10-18]（1 676例患者）报道了急性期呕吐CR率，各研究间有统计学异质性（P=0.02，I 2=59%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组（NK-1RA）急性期呕吐CR率显著高于对照组（Control），差异有统计学意义[OR=2.63，95%CI（1.29，5.37），P=0.008]，详见图3。

2.3.2 延迟期呕吐CR率 9项研究[10-18]（1 676例患者）报道了延迟期呕吐CR率，各研究间无统计学异质性（P=0.57，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组延迟期呕吐CR率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.10，95%CI（1.69，2.62），P<0.001]，详见图4。

2.3.3 急性期恶心完全控制率 6项研究[11，13-16，18]（992例患者）报道了急性期恶心完全控制率。各研究间无统计学异质性（P=0.14，I 2=40%），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，两组患者急性期恶心完全控制率比较，差异无统计学意义[OR=1.27，95%CI（0.92，1.76），P=0.15]，详见图5。

2.3.4 延迟期恶心完全控制率 6项研究[11，13-16，18]（992例患者）报道了延迟期恶心完全控制率。各研究间有统计学异质性（P=0.05，I 2=54%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者延迟期恶心完全控制率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.77，95%CI（1.14，2.77），P=0.01]，详见图6。

2.3.5 厌食、便秘、疲劳、腹泻发生率 1项研究[10]报道了厌食发生率，结果两组患者厌食发生率比较，差异无统计学意义（P=0.2）；对便秘、疲劳、腹泻发生率进行Meta分析，结果，两组患者便秘、疲劳、腹泻发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），详见表2。

2.4 发表偏倚分析

以急性期呕吐CR率为指标绘制倒漏斗图进行发表偏倚分析，结果各研究基本分布于无效线两侧，未发现存在明显的发表偏倚，详见图7。

2.5 敏感性分析

当改变效应模型，排除高、低质量研究后，延迟期呕吐CR率、急性期恶心完全控制率、延迟期恶心完全控制率的Meta分析结果均未发生明显变化，表明3个指标Meta分析结果稳定。但排除低质量研究后急性期呕吐CR率结果发生了翻转，表明此指标Meta分析结果不稳定，应谨慎对待。敏感性分析结果详见表3。

3 讨论

5-HT3受体抑制剂和激素类药物是我国广泛应用的止吐剂，5-HT3受体抑制剂特异性阻断5-HT3受体发挥作用，该类药物主要包括昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼等，激素类主要使用地塞米松，两药联用可以提高止吐效果，但其机制尚不明确[6]。NK-1受体抑制剂可特异性地阻断NK-1受体，因为延迟性呕吐主要由NK-1和P物质介导，P物质与NK-1受体有很强的亲和力，其与NK-1受体结合后能兴奋NK-1引起呕吐，阻断NK-1受体可抑制化疗导致的呕吐[4，6]。

笔者通过全面的检索，在本研究中收集了9项对比5-HT3受体抑制剂+地塞米松+NK-1受体抑制剂与5-HT3受体抑制剂+地塞米松治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐的RCT。9项研究都是研究治疗第1周期化疗后恶心与呕吐。Meta分析结果显示，试验组患者急性期呕吐CR率、延迟期呕吐CR率、延迟期恶心完全控制率显著高于对照组；两组患者急性期恶心完全控制率相当；两组患者便秘、疲劳、厌食、腹泻等不良反应发生率相当。试验组患者对于急性期呕吐CR的疗效明显较对照组的效果好，但是敏感性分析提示此指标的结果可能不稳定，导致的可能原因是剩余高质量研究的数目及样本量较少；纳入研究的质量不高，这些都可能会对结果造成一定程度的偏倚，因此对该结论应该谨慎对待。试验组对于延遲期呕吐CR率的疗效明显较对照组的效果好，这一结论与李丽等[6]的报道一致，可能与NK-1主要参与延迟期呕吐有关。试验组与对照组相比，不能提高急性期恶心完全控制率，但能明显提高延迟期恶心完全控制率。两组患者用药安全性相当，患者在治疗过程中均能耐受，通过对症处理后能痊愈。过去通常应用5-HT3受体抑制剂+地塞米松来预防以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐，但效果没有达到最佳，尤其对于延迟期的化疗导致的恶心呕吐[19]。2016年癌症支持疗法多国学会（MASCC）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐加用NK-1受体抑制剂用于预防以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐，但依据的临床数据有限，此推荐存在争议[5]。尽管5-HT3受体抑制剂+地塞米松对于预防和治疗化疗导致的恶心呕吐有较好的疗效，但5-HT3受体抑制剂+地塞米松+NK-1受体抑制剂提高了急性期/延迟期呕吐CR率以及延迟期恶心控制率的疗效，与此同时并没有增加不良反应风险。

本研究存在以下不足：（1）条件所限，只能检索中英文的部分数据库，对其他语言文献没有纳入。同时，尽管倒漏斗图检测未发现有明显的发表偏倚，但纳入研究<10项，检验效果不高；可能会存在发表偏倚；（2）纳入文献数量及样本量较少，在一定程度上减弱结论的可靠性；（3）没有检索到最新NK-1受体抑制剂Netupitant、卡索吡坦的研究，需要持续更新。

综上所述，NK-1受体抑制剂+地塞米松+5-HT3受体抑制剂预防和治疗以卡铂为基础的化疗导致的恶心呕吐在急性期、延迟期呕吐CR率和延迟期恶心完全控制率方面疗效优于地塞米松+5-HT3受体抑制剂，且不会增加不良反应发生率，安全性较好。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-10-18）

（編辑：刘明伟）