骨关节炎中软骨细胞外基质变化的作用

曹雪辉 刘宁 综述

关键词：骨关节炎；软骨细胞；细胞外基质；间充质干细胞

骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，其影响关节周围的各种组织，例如关节软骨，软骨下骨，滑膜和韧带。软骨是OA受累的主要组织，软骨细胞是组织中唯一的细胞成分。多种因素影响OA的发生和发展。在OA的进展期间，软骨的细胞外基质（ECM）在炎性条件下由软骨细胞主动重塑。同时，ECM的这种改变影响软骨细胞的生物力学环境，这进一步推动了在炎症存在的情况下OA的进展。

1、骨关节炎中细胞外基质合成的变化

OA的进展可以通过ECM的组成和结构的变化来表征。天然，健康的软骨基质主要由II型胶原组成，其为组织提供拉伸支撑。聚集蛋白聚糖是一种带负电的蛋白多糖，可吸引水分子，在负载下提供软骨抗压和减震能力。已经表明，在OA期间，聚集蛋白聚糖含量降低，而胶原蛋白含量增加。ECM成分的这种变化使组织易于发生机械损伤。

在OA的初始阶段，增殖性软骨细胞形成簇以适应不断变化的微环境。已经显示在大鼠模型中OA开始时聚集蛋白聚糖基因表达显着下调，并且该发现与在具有正常外观的人OA样品中观察到的显着低的蛋白多糖合成一致。在OA中以非聚集形式存在的聚集蛋白聚糖的變化会发生变化，从而影响基质的渗透性和机械顺应性。降低的蛋白多糖含量减弱了软骨的抗压缩性，因此当暴露于机械应力时容易使组织损伤。

2、炎症诱导的骨关节炎细胞外基质变化

软骨中的ECM变化可归因于OA进展期间的多种因素。其中，炎症起着积极作用，影响ECM的数量和质量。机械损坏和/或与年龄相关的磨损/撕裂被认为在关节周围的所有组织中触发系统性炎症反应，包括关节软骨，滑膜，软骨下骨和韧带。软骨细胞是存在于软骨中的唯一细胞类型，其响应于这种炎性病症并最终导致软骨ECM的降解。MIA诱导的关节炎的动物模型显示炎症基因的顺序上调与OA的整个进展中的所有水平的软骨损伤相关。随着软骨损伤的严重程度的进展，这些上调的炎症基因主要通过NF-κB信号传导途径形成正反馈环。事实上，观察到人关节炎软骨中的软骨细胞也组成性地表现出NF-κB活性升高。导致OA中分解代谢过程的因素包括白细胞介素1（IL-1），组织坏死因子-α（TNF-α），IL-12，IL-15和各种相关的趋化因子。这些炎症因子被证明可显着增加基质降解蛋白的表达，包括基质金属蛋白酶（MMPs）（即MMP-1和MMP-13）和各种类型的去整合素和金属蛋白酶与血小板反应蛋白1型基序（ADAMTS）（即ADAMTS 1，4，5）。例如，随着MMP-13表达的增加，观察到细胞聚集的增加，这是OA早期软骨细胞的典型形态特征。晚期糖基化终产物（RAGE）的受体，其在OA关节软骨细胞中增加，也显示出刺激MAP激酶和NF-κB活性，这反过来又增加了MMP-13的产生并增加了MMP-13的分解代谢。基质降解蛋白的退化活性由一氧化氮（NO）水平升高而加剧，这种分子也被软骨细胞中的炎症蛋白上调。NO，由NF-κB的转录活性上调，通过产生氧化环境使慢性炎症持续存在，增强基质降解并介导软骨细胞凋亡。在OA的犬模型中，NO抑制剂的使用减少了软骨的退行性变化，从而可证明这种变化在OA进展中的关键作用。

3、细胞外基质变化对关节软骨细胞的影响

在存在炎症的情况下，ECM改变的微环境进一步促进软骨细胞的分解代谢，最终导致软骨破坏。由于基质周转不平衡，基质降解较大，因此软骨的机械性能在OA的进展过程中会发生动态变化。由于ECM变化导致的局部基质增加或减少似乎抑制了软骨细胞活性。最近的研究表明，软骨细胞感知基质的结构，并通过改变它们的表型来反应变化，从而导致产生不同类型的ECM。已显示出最佳结果可促进更多的SOX9，COL2A1和软骨细胞中的聚集蛋白聚糖基因表达，并且在该结构之上或之下诱导细胞向纤维软骨细胞表型方向分化。已证明基质结构对调节软骨形成表型的作用是通过调节TGF-β而实现的。此外，软骨细胞的机械敏感性可以解释这样的事实。

4、细胞外基质变化对间充质干细胞软骨细胞分化的影响

ECM组成的变化也会影响MSC的分化。随着OA的进展，病变软骨细胞开始产生I型胶原蛋白而不是II型胶原蛋白。这种变化可以影响随后的MSCs软骨形成，因为与I型胶原蛋白相比，II型胶原蛋白通过调节细胞形状有利于软骨形成诱导。已证明II型胶原蛋白通过α1整合素介导的Rho A/Rock信号通路促进更圆润的细胞形状，类似于健康软骨中的天然软骨细胞。此外，ECM的机械变化通过调节细胞形态来改变MSCs的软骨形成。较软的机械环境增强了MSC的软骨形成。类似地，有研究表明，无论初始细胞接种密度如何，人间充质干细胞都会在这样的凝胶上分化为软骨细胞表型。该研究强调了细胞-基质在MSCs的软骨形成分化中相互作用的重要性。

5、小结与展望

OA中，由于慢性炎症和微环境的改变，使软骨细胞将其表型改变为更肥大的细胞，导致软骨细胞ECM的改变。ECM中的这些变化与炎症下的软骨基质降解相结合，进一步加速了退化过程，导致生物力学条件的改变，这扰乱了关节中的周围组织。ECM发生了变化，在存在炎症的同时，还会对MSCs的软骨形成分化产生负面影响，限制软骨的自我再生。总之，了解OA中ECM变化的作用，将来更好研究OA病理发展有着重要的意义。

作者简介：

[1]曹雪辉，男，汉族，1992.09，河北张家口人，硕士，医师，研究方向：骨关节炎

[2]刘宁，男，汉族，1990.04，河北唐山人，硕士，医师，研究方向：骨关节炎