临床无肌病性皮肌炎合并快速进展间质性肺疾病患者铁蛋白与疾病活动度二例报告及文献复习

王洁蕊，崔刘福，舒荣，宋海澄，王强庆

临床无肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）是指一组仅有皮肤表现或以皮肤表现为主，不伴有近端肌无力和血肌酶谱升高的皮肌炎（DM），包括无肌病性皮肌炎（ADM）和微肌病性皮肌炎（HADM）。近年来，研究发现部分合并间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的CADM患者血清中存在特殊的抗体，如抗黑素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体［1］。血清中存在MDA5抗体的CADM患者经常会合并难治的、快速进展的间质性肺疾病（rapidly-progressive interstitial lung disease，RP-ILD）［2］。在 CADM 的死亡病例中，80%的死亡原因是由于初次发病90 d以内合并RPILD［3］。因此，合并RP-ILD的CADM的早期治疗对改善患者的预后非常必要［4-5］。针对此类患者，激素、他克莫司及环磷酰胺3种药物的联合治疗被认为是有效的。目前，国内外有关抗MDA5抗体阳性合并RP-ILD的DM患者的血清铁蛋白（SF）水平可预测预后及反映疾病活动度的研究报道罕见。本文通过对2例合并RP-ILD的CADM死亡病例的临床资料进行分析，旨在说明SF水平在监测抗MDA5抗体阳性的DM患者ILD的病情活动中的应用价值。

1 病例报告

病例1 患者，男，42岁。主因发热伴咽痛3个月，关节痛、皮肤溃疡、脱发、消瘦2个月，于2017年11月22日就诊于河北省唐山市开滦总医院风湿免疫科。患者入院前3个月无明显诱因出现间断发热，体温最高达40℃，伴畏寒，咽痛明显，于当地医院应用多种药物抗感染治疗，效果欠佳。2个月前患者无明显诱因出现多关节疼痛，累及双膝、双腕及双肘关节，双手掌指关节处皮肤出现破溃，脱发明显，食欲差，消瘦明显，就诊于当地医院，查肝功能异常（具体不详），给予保肝及对症治疗（具体不详）。1个月前就诊于北京某医院，查抗环瓜氨酸多肽抗体及类风湿因子均阴性，免疫球蛋白及补体系列正常，C-反应蛋白1.57 mg/L，未系统治疗，自行间断应用布洛芬缓释胶囊退热止痛治疗。患者既往体健。查体：血压110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体温36.4 ℃，呼吸20次/min，脉搏100次/min，颜面部浮肿，双手第3掌指关节处皮肤破溃结痂，四肢肌肉无压痛，四肢肌力Ⅴ级。听诊：双肺底可闻及细湿啰音。辅助检查：血清肌酸激酶（CK）水平轻度升高（314 U/L）。丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和SF水平升高（分别为104 U/L、114 U/L、461 U/L、1 000 μg/L）。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗合成酶抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体均阴性。肌炎16项：抗MDA5抗体阳性，余均阴性。胸部CT示双肺散在间质性炎症。诊断：抗MDA5抗体相关CADM。

患者给予甲泼尼龙片48 mg口服，每日1次，控制病情治疗。住院24 d，复查胸部CT大致同前。患者无发热、咽痛、关节痛，皮肤溃疡好转，ALT、AST、LDH水平均下降（分别为63 U/L、27 U/L、254 U/L），SF水平无改善（1 004 μg/L）。住院34 d，患者出现胸闷、气短，SF水平升高（1 151 μg/L），胸部CT示双肺间质性炎症，较前略进展（图1）。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注，每日2次；静脉注射用人免疫球蛋白20 g静脉滴注，每日1次，连用3 d；注射用环磷酰胺0.4 g静脉滴注，每周1次；他克莫司胶囊1 mg口服，每日2次，控制病情治疗。患者呼吸困难情况逐渐加重，住院43 d，SF水平进行性升高（＞2 000 μg/L），期间多次复查胸部CT提示肺间质性炎症及间质纤维化。患者在住院66 d（2018年1月27日）因呼吸衰竭死亡。

Fig.1 Changes of pulmonary CT imaging during hospitalization of the case 1图1 病例1住院期间肺部CT影像学变化

病例2 患者，男，57岁。主因发热、皮疹2个月余，于2017年9月12日就诊于河北省唐山市开滦总医院风湿免疫科。患者入院前2个月余无诱因出现发热，体温最高达38℃，伴头颈、颜面、四肢及胸部红色皮疹；瘙痒，光照后加重；口干、眼干；周身关节隐痛不适；胸闷。曾就诊于当地医院皮肤科，完善化验及检查（具体不详），考虑诊断：（1）系统性红斑狼疮。（2）肝损害。住院期间给予激素静脉滴注（具体不详）控制病情治疗，发热及周身隐痛不适有所改善，皮疹无改善。出院后给予硫酸羟氯喹片0.2 g口服，每日2次；甲泼尼龙片12 mg口服，每日3次，控制病情治疗，自觉效果欠佳。为进一步诊治遂来我院。患者既往体健。查体：血压120/90 mmHg，体温36.2℃，呼吸18次/min，脉搏70次/min，颈部V字区红斑，有Gottron征，颜面、四肢散在红色斑丘疹，肌肉无压痛，四肢肌力Ⅴ级。听诊：双肺底可闻及细湿啰音。辅助检查：CK水平正常（53 U/L）。ALT、AST、LDH和SF水平升高（分别为203 U/L、68 U/L、326 U/L、926 μg/L）。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗合成酶抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体均阴性。肌炎16项：抗MDA5抗体阳性，余均阴性。胸部CT示左肺及右肺中下叶散在的间质性炎症。诊断：抗MDA5抗体相关CADM。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注，每日1次；注射用环磷酰胺0.4 g静脉滴注，每周1次，控制病情治疗。住院13 d，复查胸部CT大致同前，患者无发热，皮疹好转，ALT、AST轻微下降（173 U/L、50 U/L），LDH、SF水平较前有所升高（408 U/L、958 μg/L）。患者拒绝进一步诊治，于2017年10月3日出院。出院后患者规律应用甲泼尼龙片48 mg口服，每日1次，控制病情治疗。患者因胸闷、喘息于2017年10月17日再次入院，SF水平升高（1 761 μg/L），胸部CT提示双肺间质性炎症较前进展（图2）。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg静脉滴注，每日1次，连用3 d；静脉注射用人免疫球蛋白20 g静脉滴注，每日1次，连用3 d；注射用环磷酰胺0.2 g静脉推注，隔日1次；他克莫司胶囊1 mg口服，每日2次，控制病情治疗。但患者呼吸困难情况逐渐加重，于2017年10月29日转到北京某医院治疗，2周后因呼吸衰竭死亡。

2 讨论

2.1 SF水平可反映CADM-ILD病情活动程度 在过去十年里，CADM-ILD已经被越来越多的研究报道认为是快速进展且难治性的疾病，而含有抗MDA5抗体的CADM-ILD预后不良。因此，早诊断、早治疗是救治患者的关键。国外有文献报道SF水平升高与DM患者ILD的严重程度相关，他们发现SF≥1 500 μg/L患者的累积生存率低于SF＜1 500 μg/L患者［6］。铁蛋白是主要的铁储存分子，由活化的巨噬细胞分泌，在封存潜在有害的活性铁分子中起着至关重要的作用。高SF水平反映了CADMILD患者中异常活化的巨噬细胞增多。本组2例患者入院时均无咳嗽、喘息等明显呼吸道症状，胸部CT提示散在的间质性炎症，但SF水平已出现明显增高。以往临床上更多依靠症状体征及肺部影像来评价ILD病情活动程度，对高SF水平在抗MDA5抗体相关的DM患者ILD的病情活动中的意义认识不足。

2.2 早期联合应用激素、他克莫司和环磷酰胺治疗有效 T细胞在多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病的进展中起着至关重要的作用［7-8］，使用钙调磷酸酶抑制剂抑制T细胞活性被认为是非常重要的。环孢素通过与环孢素A受体结合来抑制钙调磷酸酶的活性。而他克莫司通过与T淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FK-BP-12）结合而起到抑制T细胞活性的作用。他克莫司的药理作用是环孢素的100倍，且其半衰期比环孢素长［9］。多项随机对照试验已经证明他克莫司在肾、肝或骨髓移植方面的作用比环孢素更具优势［10-13］。Kameda等［14］报道了10例合并RP-ILD的DM患者，其中5例患者对三联治疗有反应。这些报道指出，针对RP-ILD的CADM患者，早期应用三联治疗是有效的。本组2例患者在治疗过程中，当呼吸状况出现恶化、胸部影像学进展、SF水平进行性升高（最高水平均＞1 700 μg/L）时，临床开始采用3种药物（激素、他克莫司和环磷酰胺）进行联合强化治疗，但治疗无效，患者最终因呼吸衰竭而死亡。

Fig.2 Changes of pulmonary CT imaging during hospitalization of the case 2图2 病例2患者住院期间肺部CT影像学变化

2.3 SF水平比胸部CT检查有较早的诊断价值 SF水平与含有抗MDA5抗体的DM患者ILD病情活动相关［15］。本组2例患者治疗前无明显呼吸道症状，胸部CT提示间质性炎症轻微，SF水平均明显升高。治疗过程中，胸部CT提示间质性炎症无明显变化，SF水平无明显下降。当患者呼吸道症状不断加重、恶化，胸部CT提示间质性炎症进展不显著，但SF水平却出现异常升高。笔者认为，SF水平在监测抗MDA5抗体相关的DM患者ILD病情活动的敏感性较胸部CT检查高，高SF水平反映了抗MDA5抗体相关的DM患者ILD的病情恶化，特别是在快速进展阶段SF水平变化较胸部CT检查更为明显，可以作为较早的诊断参考依据。