英夫利西单抗联合肠内营养在中重度溃疡性结肠炎治疗中的临床价值

邵晓晓，曹佳乐，俞玲敏，蒋益

（1.温州医科大学附属第二医院 消化内科，浙江 温州 325027；2.温州医科大学 第二临床医学院，浙江 温州 325035）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因至今不明，以复发和缓解相交替、病情持续发展为特点的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（crohn’s disease，CD），我国以UC为主，且发病率逐渐上升[1]。由于目前UC确切病因不明，临床缺乏特异性的治疗方法，患者的病情常迁延、反复。英夫利西单抗（infliximab）对传统疗效不佳的中重度CD有良好的疗效[2]，近年来已趋向将其与免疫抑制剂联用，而对于中重度UC的疗效也逐渐受到关注。由于摄入不足、吸收不良等因素的影响，UC患者营养不良非常普遍。肠内营养（enteral nutrition，EN）作为改善患者营养不良的治疗措施，在CD的治疗中已得到充分肯定[3]，在中重度UC中的价值也日益显现。本研究拟探讨英夫利西单抗联合EN在中重度UC治疗中的临床价值，旨在为UC的治疗提供新的思路。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2014年3月至2016年1月在温州医科大学附属第二医院门诊和住院治疗的对传统治疗方案（5-氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂）无效的中、重度UC患者20例（男10例，女10例）作为研究对象，平均年龄（39.6±14.8）岁。根据中华医学会消化病分会制定的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》确定UC诊断标准及疾病的严重程度。按照UC患者病变部位及范围分为：直肠型、左半结肠型、广泛结肠型。病情严重程度评价根据患者改良的Mayo评分系统[4]。

1.2 方法 在传统治疗无效的中重度UC患者，逐渐停用5-氨基水杨酸类制剂口服（美沙拉嗪缓释片1.0 g qid）和泼尼松片起始剂量0.75 mg/（kg·d），予硫唑嘌呤1 mg/（kg·d）（WBC明显减少的3例患者除外），同时予以英夫利西单抗5 mg/kg剂量在0、2、6周给予基础剂量治疗，之后每隔8周给予相同剂量维持，共维持3次。同时患者第1次使用英夫利西单抗的时候联合百普力（荷兰Nutricia公司1 000 mL/d，约1 000 kcal）EN（采用鼻饲或口服的方法，1 000 mL/d×3月）治疗。以上研究对象均为无血缘关系的浙江汉族人群，本研究经过本院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

1.3 疗效评价 ①改良的Mayo评分：在第6次英夫利西单抗治疗后以患者改良的Mayo评分系统进行评价，有效定义为评分相对于基线值的降幅≥30%及≥3分； ②临床症状及实验室指标：患者每次英夫利西单抗治疗前后比较患者的临床症状，同时比较Hb、ALB、CRP、ESR、WBC等实验室指标； ③内镜评价：评估肠黏膜愈合情况，黏膜愈合程度按所见溃疡总面积较基线减少的百分比来判定。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。性别比较用χ2检验进行分析，平均年龄比较用两独立样本t检验进行分析；UC患者治疗前后的改良的Mayo评分、BMI、Hb、ALB、CRP、ESR、WBC等实验室指标采用配对t检验进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UC患者一般情况 20例UC患者中，按照病变部位分为：直肠型3例，左半结肠型5例，广泛结肠型12例；根据病变严重程度分为：中度8例，重度12例。在接受本方案治疗前，曾行肠梗阻或肠穿孔手术的患者3例。治疗前患者的临床症状：腹泻16例，黏液脓血便14例，腹痛12例，里急后重15例，体质量减轻17例，结节红斑1例，关节肿痛1例；治疗前营养状态：低蛋白血症9例，贫血15例，BMI＜18.0 kg/m2的患者14例，BMI在18.0～22.0 kg/m2的患者6例。

2.2 UC患者治疗前后Mayo评分比较 在英夫利西单抗联合营养支持的治疗后，评估患者改良的Mayo评分较治疗前显著下降，差异有统计学意义（t=7.428，P＜0.01）；其中16例（占80%）患者临床有效；且15例（占75%）患者达到临床缓解。腹泻、黏液脓血便、腹痛、体质量减轻等症状9例完全缓解，7例基本缓解。见表1。

表1 UC患者治疗前后Mayo评分、CRP、ESR比较（n=20，

表1 UC患者治疗前后Mayo评分、CRP、ESR比较（n=20，

组别 Mayo评分 CRP（mg/L） ESR（mm/h）治疗前 11.26±4.37 36.72±26.79 24.84±18.54治疗后 3.15±2.18 5.65± 3.87 6.54± 2.98 t 7.428 5.132 4.356 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 UC患者治疗前后实验室指标比较 在英夫利西单抗联合营养支持治疗后，CRP较治疗前显著下降，差异有统计学意义（t=5.132，P＜0.01）；ESR较治疗前明显下降，差异有统计学意义（t=4.356，P＜0.01），见表1。

2.4 UC患者治疗前后内镜结果比较 在英夫利西单抗联合营养支持的治疗后，12例患者达到黏膜愈合，黏膜愈合率60%，见图1-2。

2.5 UC患者治疗前后营养指标比较 英夫利西单抗及营养支持治疗结束后，患者的体质量、BMI、Hb及ALB均较治疗前显著提高，差异有统计学意义（P＜0.05），所有UC患者治疗后均无低蛋白血症，仅有3例患者BMI＜18.5 kg/m2，4例患者贫血。见表2。

图1 治疗前，UC患者结肠黏膜充血水肿明显，表面糜烂，渗出明显，肠腔稍狭窄

图2 治疗半年后，UC患者结肠黏膜正常，血管纹理清晰，无明显水肿和糜烂

表2 UC患者治疗前后BMI、Hb、ALB比较（n=20，

表2 UC患者治疗前后BMI、Hb、ALB比较（n=20，

组别 体质量（kg） BMI（kg/m2） Hb（g/L） ALB（g/L）治疗前 53.06±7.97 18.03±2.97 93.48±20.58 35.66±5.81治疗后 58.01±7.01 20.45±2.68 115.18±15.97 42.62±4.12 t 2.090 2.710 3.730 4.370 P 0.044 0.010 0.001 0.001

2.6 UC患者治疗后随访 随访6～24个月，发现其中1例患者发生恶性淋巴瘤，1例患者因自行停服硫唑嘌呤后病情复发，其余患者病情控制良好，随访未见复发。

3 讨论

目前中重度UC特别是难治性UC的治疗仍然是IBD领域的难点，约有15%的患者在整个病程中的某个时间会发展为重症，甚至需行结肠切除术。TNF-α是肠道上皮细胞增殖和凋亡的主要促炎细胞因子，同时也是肠黏膜炎性反应的核心环节[5]。研究表明TNF-α在CD[6]、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）[7]、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）[8]、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[9]、银屑病[10]等疾病的发病过程中增强和放大炎症连锁反应，最终导致一系列的组织损伤和坏死。英夫利西单抗是一种人-鼠嵌合型单克隆抗TNF-α抗体，在体内特异性与具有生物学活性的可溶性和膜结合型的TNF-α结合，阻断导致基因转录及其产生生物学活性的胞内信号的启动，最终使受损的炎症组织得到修复[11]。研究报道，英夫利西单抗在CD治疗中的效果已得到充分肯定，它可显著缓解活动期CD的肠道炎症[12]，还可预防CD患者疾病的复发[13]，近年来其在UC中的治疗价值也备受关注。英夫利西单抗治疗UC的推荐剂量为5 mg/（kg·d）静脉滴注，分别于第0、第2、第6周使用，以后每隔8周给予相同剂量维持，连续使用6次为1个疗程，以后可根据情况继续维持治疗。有研究发现对激素治疗无效的UC患者，使用英夫利西单抗治疗结肠切除术的风险明显下降[14]。

此外英夫利西单抗作为生物制剂其规范性用药和个体化治疗之间还存在着辩证的关系，在常规剂量和疗程给药效果不好的情况下提高给药剂量，缩短治疗疗程可取得突出的疗效[15]。英夫利西单抗为生物制剂，因其由人源性结构和鼠源性结构构成所以在使用英夫利西单抗单抗时输液反应较常见，用药前应用糖皮质激素可以减少急性输液反应和类血清样反应[16]。此外英夫利西单抗还有增加感染，激活潜在结核病及诱导二次肿瘤的风险。另外，在英夫利西单抗使用时抗抗体的产生也是不可忽视的问题，定期监测相关的抗体对于提高药物治疗的效果非常重要。此外，在本研究的UC随访过程中发现，其中1例UC患者发生恶性淋巴瘤，但此恶性肿瘤的发生是否与英夫利西单抗或免疫抑制剂的使用直接相关尚有待进一步的研究和观察验证。

在UC的临床症状中营养不良已受到越来越多临床医师的重视。研究表明，通过调整EN制剂的量及成分可以达到改善营养状态、提高生活质量的目的[17]。目前认为EN在诱导缓解方面具有安全有效的优点。越来越多的证据支持，EN可以安全、有效地替代激素治疗，不仅能诱导UC的疾病缓解，还能维持疾病缓解状态，降低疾病的复发率。尽管目前EN治疗UC的确切机制尚不十分明确，但主要的观点认为EN能改善UC患者的营养状态，促进肠上皮黏膜的修复和愈合，抵抗促炎细胞因子作用从而加强肠道屏障功能。

本研究显示，经英夫利西单抗联合EN治疗并予硫唑嘌呤维持缓解治疗，UC患者的BMI、Hb、ALB水平较治疗前显著升高，临床症状较治疗前明显改善，UC患者疾病活动度评分较前明显下降，瘘管及窦道闭合效果明显；实验室指标如CRP、ESR显著降低。黏膜愈合是评估UC患者远期治疗效果的重要标准，在本研究中，中重度UC患者经英夫利西单抗联合EN治疗后，UC患者内镜下的黏膜溃疡较前变浅、减少或愈合，且20例UC患者中12例患者经肠镜检查发现达到黏膜愈合，提示在疾病活动期，患者的消化系统黏膜屏障功能受损的情况下，应用英夫利西单抗为主的药物治疗联合EN，对于合并肠瘘的患者效果显著，有助于UC的缓解，有利于减少疾病的复发和手术的风险，提示英夫利西单抗与EN具有协同作用，可以作为中重度UC患者的一线治疗。

总之，对于中重度的UC患者，采用英夫利西单抗联合EN为主诱导UC患者临床缓解、并予硫唑嘌呤维持UC患者临床缓解的方法对于治疗中重度UC具有良好的临床疗效，可以改善患者的预后。但受本研究样本量及随访时间所限，英夫利西单抗联合EN的远期疗效及不良反应还有待进一步的临床观察。