老年慢性肾脏病患者骨密度水平与颈动脉IMT的相关性研究

包勤文 高健 龚晨 董燕 白学玲

1. 连云港市第二人民医院老年科，江苏 连云港 222006 2. 新疆医科大学第六附属医院骨科，新疆 乌鲁木齐 830002

当今社会人口老龄化日趋严重,骨质疏松与动脉粥样硬化的发病率也不断飙升。动脉粥样硬化使得血管壁粥样硬化钙化，降低了血管顺应性；钙质丢失，常常伴随骨质疏松的骨微结构改变。两者皆是钙代谢异常的表现。国外相关文献也发现了其间的相关性。动脉粥样硬化性心血管疾病是CKD患者的常见并发症, 由此终末期肾病透析患者也常致死, 占全部死因的40%～50%[1]。传统心血管危险因素无法圆满解释CKD患者动脉粥样硬化(As)的病程发展。 鉴于此，有必要甄别As的危险因子并加以积极干预，减少患者心血管恶性事件的死亡率。本文通过对CKD患者的BMD和颈动脉的超声检测, 研究CKD患者的BMD与As的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年3月至2015年12月，在连云港市第二人民医院门诊及住院的CKD非透析患者110例, 男68例, 女42例,平均年龄为73.22±11.47 岁。CKD定义和分期依据K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南。原发病为:慢性肾小球肾炎42例、高血压良性肾小动脉硬化症21例，糖尿病肾病14例、多囊肾病7例、小管间质性肾炎4例、慢性肾盂肾炎4例、终末期狼疮性肾炎4例、梗阻性肾病3例、痛风性肾病2例、乙型肝炎相关性肾炎1例、病因不明8例。按照GFR水平分为3组：CKD1-2期(GFR 60-90 mL/min/1.73 m2)36例, CKD3-4期(GFR15-59 mL/min/1.73 m2)32例, CKD5期(GFR<15 mL/min/1.73 m2)42例。健康老人对照组50例, 男35例, 女15例, 平均年龄为(70.4 ±18.5)岁。入组时均与患者及其法定代理人签署知情同意书。两组在性别、年龄、基础疾病、治疗前营养评价方面差异无统计学意义。

1.2 研究方法

1.2.1入选标准： CKD采用2002年美国肾脏病基金会肾脏病生存质量指导指南提出的CKD定义及分期系统，明确诊断为原发性或继发性CKD且资料完整者。记录一般资料、基础疾病病史以及实验室检查指标，应用双能X线骨密度测量法来测定腰椎与股骨的BMD。骨质疏松则根据1994年WHO制定的测量骨质疏松骨密度的诊断标准: BMD 在平均值1个标准差(SD)之内正常；平均值的-1SD 和-2.5SD之间的为骨量减少；低于-2.5SD为骨质疏松；低于- 2.5SD且1个部位以上骨折者为严重骨质疏松。颈动脉IMT的检测，采用美国Donier公司AI5200S型彩色多谱勒超声诊断仪，记录动脉粥样硬化的情况, 具体指标有:(1)平均IMT，即外膜和中膜之间的界面到内膜表面的间距，IMT≥1.0 mm作为内膜增厚；(2)动脉粥样斑块，即突向管腔的局灶性动脉壁增厚, IMT厚度至少超过相邻区域50%。

1.2.2排除标准：(1)骨骼和运动障碍性疾病(近半年无骨折史)；(2)消化功能紊乱和慢性肝功能不全；(3)甲状腺、甲状旁腺、肾上腺等内分泌疾病；(4)长期卧床无法活动及各种原因肌无力患者；(5)恶性肿瘤及结缔组织疾病；(6)长期(大于 6个月)服用钙剂、激素及抗肿瘤等影响骨代谢的药物。(7)近1个月内感染、手术、创伤者; (8)恶液质、呼吸循环衰竭患者；(9)入选前1月发生急性心血管事件。

1.2.3临床生化指标检测：血红蛋白(HB)检测应用美国贝克曼DXH800全自动血液细胞分析仪；生化指标检测，包括血清肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血钙(Ca)、血磷(P)和白蛋白(Alb)，超敏C反应蛋白(hsCRP)、24 h尿蛋白定量，采用Bayer ADVIA1650自动生化仪检测和美国贝克曼AU5800生化分析仪。甲状旁腺素(iPTH)则由本院医学检验科应用电化学发光免疫法测定(正常值0.9～2.3μg/mL，15～65pg/mL)，试剂盒采用上海罗氏诊断公司的产品。GFR测定值采用MDRD4公式，即 GFR=186 ×[ Scr/88.4]-1.154×[年龄]-0.203×0.742(女性)。

1.2.4颈动脉彩超:受检者取平躺位，在左室舒张末期，颈动脉窦以下10 cm处，测定颈动脉内膜中层厚度(IMT)、颈总动脉、外动脉以及内动脉的斑块及其数量。对照美国心脏病协会(AHA)标准，颈总动脉IMT≥1.0 mm，或颈动脉分叉IMT≥1.2 mm，定义为颈动脉IMT增厚；局限性回声结构突出管腔厚度≥1.3 mm，界定为粥样斑块；IMT增厚或粥样斑块形成就可以判断为颈动脉粥样硬化(AS)。

受试者既往史，包括年龄、性别、身高、体重、高血压病、冠心病、糖尿病、高脂血症史、吸烟史、用药史等。测定体质量指数(BMI)；血常规、血清生化指标，包括空腹血糖(FBG)、钙(Ca)、磷(P)、总胆固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；甲状旁腺素(PTH)、骨碱性磷酸酶(BALP)；骨密度(BMD)；颈动脉内膜-中层厚度(IMT)。

2 结果

2.1 慢性肾脏病患者的一般资料及骨密度水平

根据所有CKD患者骨密度水平的中位数，将患者分两组分析，结果参见表1。

表1 CKD患者临床资料和实验室检查结果Table 1 The clinical data and laboratory examination results of CKD patients

2.2 慢性肾脏病患者颈动脉IMT和粥样斑块的检测结果

CKD患者IMT平均为(0.78 ±0.21)mm, 比对照组(0.71 ±0.24)mm明显增厚(P<0.03)。CKD患者颈动脉粥样斑块总检出率100%, 显著高于对照组(20%，P<0.01), CKD中晚期患者颈动脉粥样斑块的阳性率、IMT增厚更加显著(P<0.05) (表2)。

表2 各组CKD患者与健康对照组颈动脉超声检测结果Table 2 The carotid ultrasound detection results of CKD patient groups and healthy control group

2.3 CKD患者骨密度水平与颈动脉病变的关系

表3 各组骨密度水平与颈动脉病变的关系Table 3 The relationship between bone mineral density and carotid artery lesions among the groups

2.4 CKD患者合并AS的多元回归分析

Logistic逐步回归分析，以 HBG、ALB、甲状旁腺激素以及平均年龄、收缩压、糖尿病、CRP、BMD、吸烟史、用药史为自变量，以颈动脉内膜中膜厚度为因变量。

3 讨论

CKD患者最常见并发症是并发动脉粥样硬化性心血管疾病, 相对于普通人群，发病年龄明显提前，发生率也高出数倍。患者在慢性肾脏病早期,会出现发生心脑血管疾病的风险[2]。 CKD患者发生AS的确切原因，目前尚未确定, 可能不仅包括诸如吸烟、高血脂、高血压、糖尿病等传统危险因素，而且包括贫血、容量负荷过度、尿毒症等特有因素。近年来，许多研究者极力探索CKD患者心血管疾病高危因素的生物学标志物, 发现骨质疏松可促进As的病程发展,它与CKD患者心血管事件高度相关[3]。

表4 CKD患者合并AS的多元回归分析Table 4 The multiple regression analysis of CKD patients with AS

动脉粥样硬化和骨质疏松症两者皆为老年常见病，都和年龄正相关。老年骨质疏松症患者常出现血管钙化乃至动脉粥样硬化。颈内动脉中膜的增厚，乃至血管壁内中膜厚度增厚，是观察全身动脉硬化的早期改变的窗口，到晚期才出现钙化斑块病变。体表超声检测表浅的颈动脉简易、方便，常作为超声检测体表大动脉粥样硬化的部位[4]。颈动脉硬化程度，可作为预测心、脑血管疾病病程变化的重要指标，动脉粥样硬化与骨质疏松都存在钙代谢异常, 两者之间的相关性披露于国外的相关文献[5]。因此，对于骨质疏松症患者早期干预有其必要性。但是目前尚没有老年CKD患者心血管事件的相关预防措施[6，7]。更为重要的是，老年CKD患者的IMT与BMD的相关性方面缺乏深入细致的研究。目前临床工作中，该类人群的预防措施仍主要以临床经验为主，临床应用效果欠佳。

本研究表明，动脉硬化斑块的形成与年龄、血脂及骨密度有显著相关性，与骨质疏松的危险因素也有共同点。因此骨质疏松与动脉硬化高度相关，两者互为因果，也受共同因素的作用。研究心血管疾病的发病机制过程中，笔者对BMD和钙代谢的异常给予了足够重视。本研究以动脉粥样硬化的替代指标，重点观测颈动脉粥样斑块、颈动脉中内层厚度，探讨1-5期CKD患者发生动脉粥样硬化的危险因素，对早期预防CKD患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病能够提供重要的参考指标；同时重点探讨了CKD患者血管钙化和骨质疏松发生的共同机制，寻找有效防治疾病的措施。国内目前尚匮乏针对老年CKD患者心血管事件的相关预防措施。笔者针对老年CKD患者的临床实践表明，对于其骨密度水平与颈动脉IMT进行监测，有利于探索两者的相关性进而做出恰当的干预。

本研究显示，对于CKD2-3期的患者, 骨密度水平显著低于健康对照组, 并且与GFR变化呈现正相关。由此将CKD患者分为骨密度高水平组和骨密度低水平组。 结果发现，骨密度低水平组较骨密度高水平组，其颈动脉IMT(0.78±0.21 mm比0.71±0.24 mm)显著升高(P<0.05)；由此可见，骨密度水平可共同介导As的病程发展。直线相关分析表明，CKD患者的骨密度水平，与ALB、血红蛋白呈现负相关，与肾功能呈现正相关。多元回归分析表明，年龄、收缩压、糖尿病、吸烟、药物以及BMD是中晚期慢性肾脏病患者发生颈动脉粥样硬化的危险因素。综上，骨密度水平(BMD)可诱导As的发生发展, 是动脉粥样硬化的独立危险因素，由此对于老年CKD患者可以选择合适的治疗方案，控制CKD心血管事件的发生，增加患者的生存率，改善患者的预后；在研究心血管疾病的发病机制时，应该对异常的BMD和钙代谢指标给予足够的重视。