阿加曲班治疗急性脑梗死对患者神经功能障碍程度以及生活能力的影响

郑 艳，蒋 辉

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

脑梗死又称为缺血性脑卒中，是指各种原因所致的脑部供血障碍，引起脑组织缺氧、缺血、坏死，而出现神经功能缺损的临床综合征，脑梗死是卒中最常见类型，占70%～80%。脑梗死发病率高、病死率高、致残率高、复发率高，给社会和家庭造成了极大的影响[1-2]，而且脑梗死在发病后的48～72 h，甚至7 d内有可能进展加重，因此探讨急性脑梗死的有效治疗措施具有重要的现实意义。本研究采用单中心非随机对照研究方法探讨了阿加曲班加抗血小 板聚集药物与双抗治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 收集2014年8月—2015年12月在我院脑病中心住院治疗的急性脑梗死患者206例，纳入标准：①符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准；②发病48 h以内的急性脑梗死或进展性卒中患者；③美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分<21分；④脑CT或MRI明确急性脑梗死，并除外脑出血；⑤既往脑卒中未遗留明显后遗症者，改良Rankin量表(mRS)评分1分；⑥签署医患沟通书。排除标准：①合并严重心、肺、肝、肾功能障碍及血液系统疾病；②难以控制的高血压，血压>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③实验室检查提示凝血指标异常；④3个月之内有脑出血病史；⑤近期(30 d内)有活动性出血，近2周内接受过大手术等出血倾向者；⑥精神疾病、严重痴呆患者。只要符合纳入标准的患者都建议其应用阿加曲班治疗，但有的患者及其家属考虑治疗费用问题，或者有的医生更倾向于习惯于用双抗治疗，则纳入对照组。治疗前2组性别、年龄、高血压、高血脂、冠心病、吸烟等危险因素、神经功能缺损程度等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组基线资料具有可比性。见表1。

表1 2组基线资料比较

1.2方法 实验组开始治疗的第1，2天每天给予阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司)60 mg，以生理盐水100 mL或250 mL稀释，24 h持续静脉泵入；第3天减量为每次10 mg，以生理盐水100 mL稀释，每次持续静脉滴注3 h，2次/d，连续5 d，总疗程为7 d。从入院第1天开始同时给予阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg口服，1次/d，共14 d。对照组给予阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg口服双抗治疗，1次/d，共14 d。治疗期间2组患者的基础治疗，如降压、降血糖、脱水、脑保护、调脂、活血化瘀类中药制剂等治疗不变，禁用其他抗血小板聚集、抗凝药物、扩血管等药物。治疗中严格规范用药，首次用药后2 h时，复查APTT(APTT延长控制在正常值的1.5～2.5倍)，48 h后改变剂量时，用药2 h时再次复查APTT。

1.3观察指标 采用NIHSS评分评估治疗前和治疗7，14，30 d和90 d，2组患者神经功能缺损程度，治疗14，30 d和90 d采用日常生活能力量表中的Barthel指数评估神经功能障碍康复程度，90 d时运用mRS进行综合生活能力评估。所有患者治疗前均急查血常规、凝血六项及肾功能，实验组患者应用阿加曲班后2 h复查凝血六项，观察并记录有无过敏、皮肤黏膜出血及内脏出血，包括牙龈出血、鼻出血、血尿、消化道出血及脑出血等。

2 结 果

2.12组治疗前后NIHSS评分比较 治疗前2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组评分较前均显著下降(P均<0.05)，实验组治疗7 d，14 d，30 d时NIHSS评分均显著低于对照组(P均<0.05)，但治疗90 d时2组治疗效果无明显差异(P>0.05)。见表2。

2.22组治疗后Barthel指数及mRS评分比较 治疗14，30 d 时实验组Barthel指数均显著高于对照组(P均<0.05), 而90 d时无明显差异(P>0.05)； 实验组治疗90 d时mRS评分略低于对照组，无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.32组不良反应情况 2组患者治疗前后血尿便常规、凝血及肝肾功能检查结果几乎均在正常范围内。实验组有1例出现了牙龈出血，1例用药后复查APTT 163.4 s，有出血倾向，故停用，2 h后复查APTT恢复正常，其他凝血指标无异常；对照组有1例黑便，停阿司匹林改为单用氯吡格雷。治疗期间2组均无颅内出血病例。

表2 2组治疗前后NIHSS评分比较分)

表3 2组治疗后Barthel指数及mRS评分比较分)

3 讨 论

根据脑梗死的发生机制可将其分为三种主要病理生理类型：脑血栓形成、脑栓塞和血流动力学所致的脑梗死。脑血栓形成是由于高血压病、糖尿病、高血脂等引起脑动脉粥样硬化，机制一由于脑动脉局部血管本身存在病变而继发原位血栓形成致血管严重狭窄或闭塞，机制二动脉-动脉性脑梗死，指动脉粥样斑块破裂脱落后随血流向远心端迁移，直至嵌顿在直径相应的动脉内造成血管闭塞。脑栓塞是脑动脉本身有或没有明显病变，是由于心源性栓子等阻塞动脉所致，故称为脑栓塞[3]。脑栓塞多数为完全性卒中，发病即到达高峰，而脑血栓形成有部分为进展性卒中，进展的原因在于脑血管侧支循环障碍、易损斑块脱落再次栓塞、栓子向近心端扩展、梗死面积较大产生脑水肿、出血转化、低血流动力学、溶栓后再灌注损伤等多种因素、多种机制共同作用的结果，这些因素为临床治疗提供了许多可以干预的靶点，一定程度上阻止了缺血性脑卒中的进展[4]。

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》对急性缺血性脑卒中治疗建议：应用溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等多种措施改善脑循环[5]。其中溶栓治疗目前应用较广泛的是静脉溶栓，多采用组织型纤溶酶原激活剂rt-PA(阿替普酶)在4.5 h时间窗内静脉注射，其很少与血浆中的纤维蛋白原进行结合，因此很少会引起全身性纤维溶解，是一种具有选择性的溶栓药物[6]。抗血小板治疗常采用氯吡格雷、阿司匹林，均可抑制血小板聚集而预防血栓的形成、活化扩增与聚集，同时保护血管内皮细胞和稳定易损斑块[7-8]。降纤药物目前最常用的是蚓激酶，可有效降低血浆纤维蛋白原，改善颈动脉硬化，减少脑血管事件发生[9]。扩容治疗多采用羟乙基淀粉，对于急性缺血性脑卒中患者采用中分子羟乙基淀粉扩容治疗预后良好，临床效果显著，对改善短期及长期神经功能预后恢复具有重要的影响作用[10]。

目前，急性期抗凝治疗虽已广泛应用多年，但一直存在争议。抗凝治疗的主要目的是防止缺血性卒中的早期进展、复发、血栓的延长及防止远端小血管继发血栓形成，促进早期侧支循环的建立。常用的抗凝药物主要有肝素、低分子肝素、华法林、阿加曲班等。阿加曲班的作用机制为与凝血酶催化位点可逆性结合，直接抑制凝血酶，同时对依附血凝块的凝血酶也有强大抑制作用，其抑制反应快速、可逆，且不产生相关抗体。在病理情况下凝血酶是主要的血小板激动剂，其活性同神经功能损伤呈线性关系，而阿加曲班既能抑制游离状态的凝血酶，又能抑制与血凝块结合状态下的凝血酶[11]，还可以通过阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生，从而有效抑制凝血酶诱导的血小板黏附、聚集和释放及血管收缩，并下调各种引起炎症和血栓的细胞因子从而防止血栓形成，保护缺血半暗带组织，改善神经功能缺损症状[12-13]。阿加曲班主要通过肝脏代谢，对肾功能影响不大，故肾功能不全患者无需调整用药。该药物具有起效快速、抗凝效果显著、安全性好、不良反应少、患者易于耐受等特点，与抗血小板聚集联合应用亦无明显出血倾向[14-15]，故阿加曲班安全有效，即使APTT明显延长，停用后也很快恢复正常，主要源于其半衰期比较短。即便如此，在应用阿加曲班时仍要严格按照适应证，如发病<48 h的急性缺血性脑卒中患者，尤其是已经明确的动脉夹层和早期进展性急性脑梗死患者，后循环梗死不适合溶栓治疗者，动脉源性脑梗死患者，短暂性脑缺血发作者，心房黏液瘤患者，心房颤动患者，缺血性脑卒中伴有蛋白C和蛋白S缺乏、活性蛋白C 抵抗等易栓症患者等[16]。

本研究结果显示，治疗7，14，30 d时实验组NIHSS评分比对照组改善效果更好，但90 d时治疗效果无明显差异，提示阿加曲班治疗效果明显，可以明显阻止急性脑梗死的病情进展，甚至改善临床症状，但阿加曲班加抗血小板聚集药物与双抗治疗在终点事件上无明显差异。另外，治疗14，30 d时实验组Barthel指数改善程度均较对照组显著，但治疗90 d时治疗效果无明显差异，提示阿加曲班加抗血小板聚集药物对于脑梗死的急性期治疗优于双抗治疗，对于脑梗死恢复期的神经功能缺损症状的改善明显优于双抗治疗；而治疗90 d时2组mRS评分也无统计学意义，表明二者在治疗3个月时均可提高日常生活能力，减少致残。本研究结果同样表明，阿加曲班具有良好的安全性，用药后2 h仍要注意复查APTT。用药后只有1例患者出现了APTT的明显延长，故停用，其余所有患者APTT均在85 s以下，在安全有效数值范围内。但在应用阿加曲班时，最好不要与中药注射剂疏血通联合应用，因其可明显延长APTT时间，增加出血风险；治疗中复查凝血指标时，可重点关注APTT，有时出血时间可有明显延长，结合临床可不必在意。

总之，对于轻中度的急性脑梗死或进展性卒中患者，临床上可应用阿加曲班加抗血小板聚集药物结合其他治疗措施，明显减少病情进展加重，改善神经功能缺损症状，提高日常生活能力，减少致残，具有良好的安全性。当然，本研究采用单中心、非随机对照，样本量小，难免结果局限，尚有待于以后进一步研究。