298例肺癌合并肺结核回顾性临床分析

刘宇 田野 蔡勇 盛兆瑛 梁世雄

肺癌是目前严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤［1］。2013年中国肺癌发病率为53.86/10万，是我国最常见的恶性肿瘤；死亡率为43.41/10万，也是我国首要的癌症死因［2］。与此同时，结核病是严重危害公众健康的呼吸道传染病［3］，据WHO的统计，我国是全球22个结核病感染率较高的国家之一，目前我国结核病年发病人数约为30万例，位居全球第2位。肺癌合并肺结核的发生率为0.22%～27%，60岁以上者10%～15%，两者并存逐年增加［4］，因两病在临床表现及影像学特点上均有诸多相似之处，在肺结核患者中肺癌漏诊的可能性也较大，为减少漏诊并对肺癌进行及时治疗，收集同济大学附属上海市肺科医院2005年2月至2015年2月确诊的298例肺结核合并肺癌患者进行回顾性分析，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本组入选的298例患者均为同济大学附属医院2005年2月至2015年2月确诊的肺结核合并肺癌患者，其中男性228例，女性70例，男 ：女=3.3：1；年龄为44～85岁，平均（65.5±8.3）岁；有吸烟史者216例，其中男188例，女28例，吸烟指数≥400者145例（67.1%）（表1）。

1.2 诊断依据

1.2.1 肺癌诊断 通过行支气管镜活检、刷检或者经支气管内镜超声波检查（endobroncheal ultrasonog⁃raphy，EBUS）、胸水液基细胞或痰液基细胞任一项检测到明确的癌细胞为准。

1.2.2 肺结核的诊断 肺结核的诊断是以病原学（包括细菌学、分子生物学）检查为主，结合流行病史、临床表现、胸部影像、相关的辅助检查及鉴别诊断等，进行综合分析做出诊断。以病原学、病理学结果作为确诊依据。肺结核诊断标准：1）组织病理学证实；2）检出结核分枝杆菌，上述两项检出任何一项即可确诊。菌阴肺结核（痰涂片3次阴性及培养1次阴性）的诊断依据参照2017年最新肺结核诊断标准执行［5］。

1.2.3 肺癌的病理类型 鳞癌115例，腺癌103例，腺鳞癌25例，小细胞肺癌38例，大细胞癌8例，非小细胞癌未明确分型2例，细支气管肺泡癌4例，小细胞肺癌合并鳞癌2例，未明确病理类型的低分化癌1例（表2）。

1.3 治疗

1.3.1 肺癌合并活动性肺结核的治疗 如肺结核为活动性，则均先全程进行抗结核治疗，方案视初治、复治以及药敏结果情况给予个体化治疗。肺癌的治疗原则：有手术适应证的患者需进行正规抗结核治疗3个月以上待结核病情稳定后再行手术治疗，无手术适应证的患者进行常规的放疗或化疗，不推荐同步放化疗。

1.3.2 肺癌合并陈旧性肺结核 如肺结核为陈旧性，则不予抗结核治疗，直接对肺癌进行手术治疗或放、化疗。

2 结果

2.1 临床表现

298例肺结核合并肺癌患者，主要表现为反复咳嗽、咯痰、咯血或痰中带血、胸闷气短、胸痛等［6］。所有入组患者首发咳嗽115例，胸闷13例，咯血61例（其中痰中带血45例，中量咯血10例，大咯血6例），胸痛29例，发热80例（表1）。

2.2 确诊时间

明确肺癌后诊断肺结核者30例，占10.1%，诊断间隔时间为3个月至24个月，平均为12.4个月，均为活动性肺结核。明确诊断肺结核后诊断肺癌者86例，占29.1%，其中陈旧性肺结核65例（均经过3个月至24个月的正规抗结核治疗），活动性肺结核23例（正在进行抗结核治疗或为结核复发），诊断间隔时间在3个月至58个月，平均12.5个月；2种病同时诊断者180例（两者诊断时间相差小于3个月［7］，占60.4%），其中113例为陈旧性肺结核，63例为活动性肺结核。

表1 肺癌合并肺结核临床特征 n

2.3 肺部病变的影像学特征

肺癌合并陈旧性肺结核212例：表现为上肺纤维索条影或肺内钙化结节灶，合并肺内软组织密度团块影、厚壁空洞影、实变及肺不张影，其中56例出现单侧胸腔积液。肺癌合并活动性肺结核86例：主要表现为上叶后段或下叶背段斑片影（厚壁空洞影13例，薄壁空洞影9例），团块状软组织影37例，肺不张6例，实变影8例，双肺弥漫结节影13例。肿瘤的最大径为2.0～8.4 cm，平均3.4±2.8cm。结节状团块是最常见的影像学表现（表1）。

2.4 肿瘤病灶和结核病灶的关系

胸部CT检查显示，肺结核与肺癌病灶在同侧同叶者37例，占12.4%（37/298），其中右肺上叶19例，左肺上叶10例，右肺中叶3例，右肺下叶5例；病灶肺叶不同侧者138例，占46.3%（138/298）。肺结核与肺癌病灶重叠123例，占41.3%（123/298）（表2）。

表2 肺癌病理类型与肺结核部位的关系 n

3 治疗

3.1 肺癌合并陈旧性肺结核

本组研究肺癌合并陈旧性肺结核患者212例中有53例行手术治疗，术后辅以化疗和（或）放疗等。134例仅进行化疗和（或）放疗，5例患者及家属放弃进一步治疗。

3.2 肺癌合并活动性肺结核的治疗

86例活动性肺结核患者均全程进行抗结核个体化治疗。对于肺癌的治疗，有6例患者抗结核治疗3个月后进行肺癌手术，术后继续进行抗结核治疗6个月（2HRZE/4HR），复查胸CT、痰涂片及培养等，遵医嘱停药。37例选择化疗和（或）放疗，2例患者及家属放弃进一步治疗。

4 讨论

我国仍是结核病高发病率国家，肺结核患者中老年人占比48.8%［5］。肺结核和肺癌同为呼吸系统疾病，两者在引起呼吸系统症状如咳嗽、咯痰、咯血和气促方面有诸多相似之处，临床上极容易混淆，经常出现误诊或者漏诊［6-9］。但经过分析，可以发现这两种疾病的部分临床表现仍存在一定的差异。Unsal等［10］报道，143例咯血患者中支气管扩张是最常见的原因（22.4%），其次是肺癌（18.9%）、活动性肺结核（11.2%）和非活动性的肺结核（10.5%），慢性阻塞性疾病（5.6%）等。在98例活动性肺结核患者中，出现小量咯血者占40例（40.8%）［11］。本组298例入组病例有咯血61例，其中痰中带血45例，中量咯血10例，大咯血6例，痰中带血占73.8%（45/61）。从而提示痰中带血可能是肺癌的一项临床指示性指标［12］。

本组肺癌合并肺结核患者298例中，肺癌病变发生在肺上叶者184例（61.7%），成团块阴影106例（35.6%），空洞病变41例（13.8%）。Kim等［13］报道51例肺癌合并肺结核患者中，发生在肺上叶者占82.4%，呈分叶状20例（39.2%），空洞5例（9.8%）。肺癌延迟诊断的平均时间为10.9个月。肺癌发生部位、空洞发生情况以及肺癌延迟诊断时间的不同，可能与我国肺结核发病率高，临床医师对两病合并的认识不足有关。

针对结核病和肺癌发展之间的关系已经研究了几十年，经典的病例对照研究和队列研究是Liang等［14］回顾了1966年1月至1966年12月发表的研究，该文调查了结核病和肺癌的风险之间的联系，共有47篇文章被包括在内，结核病显著增加肺癌的风险（OR：1.74；95%CI：1.48～2.03），增加肺癌风险的高峰时间是在肺结核感染后的第1个五年内，即使在诊断肺结核20年以后，肺结核合并肺癌发生的风险仍比非结核患者高1.99倍。另一个荟萃分析发表的研究从1960年1月至2010年8月确诊发现肺结核与肺癌的风险增加相关［15］。Kim等［16］在针对1 809例恶性肿瘤患者和1 809例非恶性肿瘤患者的3年随访对照研究中发现，在恶性肿瘤组织发生活动性肺结核的发病率为每年3.07‰，而对照组仅为0.77‰。Inage等［12］报道，大约30.0%的肺癌患者同时诊断为活动性肺结核。本研究资料显示有67例活动性肺结核患者，其中21例（31.3%）患者为两病同期诊断。

本研究还发现在86例已知曾患肺结核患者中，10年内发生肺癌者为28例（32.6%），提示肺结核对肺癌的发病可能有间接的促进作用。这种促进的原因可能为［17］：1）细胞免疫功能异常：建立感染结核分枝杆菌后发生肺癌的动物模型，研究发现，结核分枝杆菌感染可引起肺组织不典型分化直至最终恶变，病理类型主要以鳞状细胞癌为主。肺癌是消耗性疾病，可产生免疫抑制因子，使机体免疫功能下降，从而易发生结核病甚至其他部位肿瘤，因此可推测肺结核和肺癌均因细胞免疫功能降低所致，同时两种疾病又互为因果。2）长期慢性炎症和刺激：肺结核常可造成肺部的慢性炎症。另有研究［18-19］认为炎症环境不仅能促使癌变，同时也能推进肿瘤的病程。肺组织内髓源性抑制细胞、巨噬细胞以及调节性T细胞的累积可以产生免疫抑制因子并诱导T细胞耐受，从而降低机体对肿瘤的免疫能力。肺结核造成肺部及气管黏膜反复受损、修复，局部炎性改变可导致细支气管和肺泡上皮细胞变性、坏死、脱落，部分细胞在这一病理过程中发生不典型增生，增加了基因突变的发生率，同时也为吸烟及其他致癌物诱发癌变提供了病理基础。结核病灶的慢性刺激促使病灶和邻近部位的上皮组织化生，肺部慢性炎症增加了其他致癌因素的影响，并且刺激了细胞增殖和扩散。3）纤维、瘢痕组织异常增殖：肺结核的瘢痕或坏死组织中含有较多的致癌物，且结核瘢痕可阻碍淋巴系统引流，导致致癌物局部聚集从而发生瘢痕癌。肺结核钙化灶作为一种局部机械性刺激物，可与钙化的淋巴结直接刺激邻近的支气管而致癌变［20］。陈旧性肺结核瘢痕也易发生癌变，已治愈胸膜炎患者的胸膜层所含胆固醇也具有强烈的致癌作用。

李成海等［21］报道，在肺结核合并肺癌患者中按病理分型分为腺癌1例（4.2%，1/24）、鳞癌15例（62.5%，15/24），小细胞癌8例（33.3%，8/24），非小细胞肺癌16例（66.7%，16/24）。Ventsiavichius等［22］报道肺癌合并肺结核术后组织病理显示鳞癌占52.2%，腺癌占21.7%，腺鳞癌占26.1%。本组中肺癌的病理类型以非小细胞肺癌为主，约占87.2%（136/156），其中肺腺癌共103例（34.6%，103/298），鳞癌115例（38.6%，115/298），鳞腺癌25例（8.4%，25/298），小细胞肺癌38例（12.8%，38/298），其他类型17例（5.7%，17/298），这与既往报道一致。本研究还发现肺癌合并肺结核患者的病理类型中鳞癌最常见，而普通肺癌是以腺癌为主，这可能是由于肺结核空洞壁或支气管壁的柱状上皮，在炎症的刺激下容易发生增殖性变化，诱发鳞状上皮化生，继而出现癌变。

肺癌合并肺结核为双重疾病，应同时给予抗结核治疗与肿瘤综合治疗，双重治疗的效果明显好于只对肺结核或肺癌作单一治疗。本研究中86例活动性肺结核患者均全程进行抗结核个体化治疗，合并肺癌患者中有6例患者抗结核治疗3个月后进行肺癌根治术，术后继续进行抗结核治疗6个月（2HRZE/4HR），复查胸CT、痰涂片及培养等，遵医嘱停药。有37例选择化疗和（或）放疗，2例患者及家属放弃进一步治疗。对于手术时机的选择应严格掌握适应证，如为陈旧性肺结核，则按正常人对待；如为活动性肺结核，应正规抗结核治疗3个月以上再行手术治疗，避免结核分枝杆菌播散。肺癌合并肺结核患者的化疗与单纯肺癌患者无任何区别，但是要密切监测血常规及生化指标。因此，只要患者能够耐受，双重治疗可以延长患者生存期，改善预后［23］。Kim等［24］认为，抗肿瘤治疗不会明显影响患者对抗结核治疗的疗效。对非小细胞肺癌应首选外科切除，若发生转移，则考虑进行化疗、放疗、分子靶向治疗等，对小细胞肺癌患者则推荐采用化疗、中医中药治疗等［25］。

综上所述，肺癌合并肺结核在临床上越来越多见，临床医师在明确诊断肺癌或肺结核的同时，需要仔细地观察患者的一些临床症状及胸部影像学特征，尤其是对于肺结核患者经过正规抗结核治疗病变仍进展，或出现不能用影像表现解释的胸闷、气促、呼吸困难等症状。对于肺癌患者放、化疗后出现顽固性低热等症状，需及时准确地把握这些临床特征的意义，尽早行进一步鉴别，以期及早地发现两病并存，并及时进行综合治疗。