分子分型对乳腺癌新辅助化疗后肿瘤退缩模式的影响

徐乘骏 张朝蓬 邱恒 毕钊 王永胜

乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌重要的治疗手段，可以降低肿瘤分期，使部分初始需行乳房切除的患者可改为保乳手术（breast conserving therapy，BCT），使患者获得更佳的美容效果［1-2］。NAC后原发肿瘤退缩模式的多样性，造成残余肿瘤范围评估困难，增加了BCT患者的同侧乳房肿瘤复发率［3］。目前，乳腺癌治疗方案的选择更多地依据分子分型，分子分型与乳腺癌NAC后原发肿瘤退缩模式的关系有待进一步探索。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 收集2008年7月至2017年10月108例山东大学附属山东省肿瘤医院行NAC后ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者的临床病理资料。NAC前所有肿瘤均经穿刺活检病理证实为浸润性乳腺癌。NAC前、后均行钼靶及磁共振检查。纳入标准：1）年龄＞18岁的女性患者；2）病理证实为浸润性乳腺癌；3）临床触诊或影像学显示原发孤立性肿瘤；4）NAC后完全切除残余肿瘤。排除标准：1）既往接受过NAC或新辅助内分泌治疗；2）既往有其他恶性肿瘤病史；3）炎性乳腺癌；4）妊娠哺乳期妇女。

1.1.2 NAC方案 NAC方案包括AC-P方案（表柔比星＋环磷酰胺序贯紫杉醇），AC-PH方案（表柔比星＋环磷酰胺序贯紫杉醇+赫赛汀），AC-T方案（表柔比星＋环磷酰胺序贯多西他赛），AC-TH方案（表柔比星＋环磷酰胺序贯多西他赛+赫赛汀），TAC方案（表柔比星＋环磷酰胺+多西他赛），FEC方案（环磷酰胺＋表阿霉素＋氟尿嘧啶），THX方案（多西他赛+赫赛汀+帕妥珠单抗/安慰剂治疗4个疗程）。

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学法检测 NAC前免疫组织化学法检测穿刺活检组织中ER、PR、HER-2及Ki-67的表达水平。ER、PR阳性细胞的百分比≥1%为阳性、＜1%为阴性，Ki-67阳性细胞的百分比＜15%为低表达、≥15%为高表达，HER-2阳性为免疫组织化学法检测（+++）或FISH检测阳性。根据ER、PR、HER-2、Ki-67分子分型，分为Luminal A型、Luminal B HER-2阴性型、Luminal B HER-2阳性型、HER-2阳性型及三阴性乳腺癌［4-5］。

1.2.2 次连续病理大切片制作及病理退缩模式三维重建 NAC后的手术标本制作次连续大切片，电子显微镜下勾画出切片残余肿瘤边界。制作NAC后残余肿瘤病理退缩模式三维模型［6］。

1.2.3 NAC后临床病理三维退缩模式 根据病理三维退缩模式将临床病理退缩模式分为向心性退缩（concentric shrinkage mode，CSM）和非向心性退缩（non-concentric shrinkage mode，NCSM）。CSM的肿瘤，与NAC前相比，NAC后残余肿瘤的最长径退缩比率≥50%且最长径≤2 cm；NCSM的肿瘤，与NAC前相比，NAC后残余肿瘤的最长径退缩比率＜50%和（或）最长径＞2 cm［6］。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic逐步回归模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

108例患者中CSM为72例、NCSM为36例，临床病理特征见表1。

表1 108例乳腺癌患者临床病理退缩模式与患者肿瘤的临床病理特征

2.2 病理退缩模式

Luminal A型NAC后患者更易呈结节状退缩、占47.4%（9/19），其他病理退缩模式差异无统计学意义。Luminal B HER-2阴性型患者NAC后，弥散状退缩比例最高为32.14%（9/28）。Luminal B HER-2阳性型患者NAC后较易达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），pCR 率为 54.6%（12/22）；HER-2阳性型患者NAC后pCR率最高，pCR率为69.2%（9/13），非pCR者更易呈孤立状退缩；三阴性乳腺癌患者NAC后仍有较高的pCR比例，pCR率为61.6%（16/26）。不同分子分型患者NAC后病理退缩模式见表2。

表2 NAC后病理退缩模式评价结果

2.3 临床病理退缩模式

Luminal A型、Luminal B HER-2阴性型原发肿瘤的CSM比例分别为47.4%（9/19）、53.6%（15/28），临床病理退缩模式差异无统计学意义。Luminal B HER-2阳性型、HER-2阳性型及三阴性乳腺癌原发肿瘤的CSM 比例分别为 72.7%（16/22）、84.6%（11/13）、80.8%（21/26），更易出现CSM，差异具有统计学意义（P=0.042）。不同分子分型NAC后临床病理退缩模式见表3。

表3 NAC后临床病理退缩模式评价结果

3 讨论

对乳腺癌行NAC后可获得较好的疗效，如降低肿瘤分期，提高部分初始需乳腺癌切除术改为BCT患者的比例。目前，BCT已成为乳腺癌患者特别是肿瘤较小患者的首选。

Gentilini等［7］对195例NAC后BCT的患者进行中位时间为41个月的随访发现，切缘阳性患者的局部复发率是切缘阴性患者的2.8倍（13.3%vs.4.7%，P=0.05）。Curigliano等［8］报道的2017年St.Gallen共识显示，对于行NAC肿瘤降期后手术的患者，若肿瘤呈CSM，或单一残留病灶的切缘无肿瘤即可，而对于多病灶残留或散在性退缩的患者则要求肿瘤阴性切缘距离2 mm。Morrow等［9］对包括7 883例患者的20项研究进行荟萃分析显示，肿瘤阴性切缘距离2 mm与10 mm的同侧乳房肿瘤复发率差异无统计学意义（OR为0.99，95%CI为0.61～1.64，P＞0.05），增加BCT切缘阴性距离并不能使患者获益。因此，对于NAC后原发肿瘤降期行BCT的患者，为成功实施BCT必须谨慎检测切缘状况，仔细考虑原发肿瘤的范围和肿瘤的临床病理退缩模式。而NAC后的原发肿瘤临床病理退缩模式多样，造成残余肿瘤范围评估困难，会使切缘切除不足，增加同侧乳房复发风险。有研究表明［10］，NAC后的残余肿瘤呈多中心且不连续时，可增加BCT后的同侧乳房复发率。因此，了解NAC后肿瘤的临床病理退缩模式，准确界定NAC后的肿瘤边界，既可以保证无癌细胞残留，又可以减小切除范围，降低局部复发率。

杨涛等［6］对86例乳腺癌NAC后患者的临床病理退缩模式行单因素分析结果显示，分子分型与临床病理退缩模式相关（P=0.011）。Ballesio等［11］对51例乳腺癌患者行NAC后临床病理退缩模式分析结果同样显示，分子分型与临床病理退缩模式相关（P＜0.001）。上述研究结果与本研究一致。乳腺癌分子分型可以对肿瘤的临床病理退缩模式进行一定的预测，对治疗有较好的指导意义。

本研究中，Luminal A型、Luminal B HER-2阴性型的原发肿瘤临床病理退缩模式无显著性差异。Fu⁃kada等［12］对845例行NAC患者的研究显示，三阴性乳腺癌和HER-2阳性型肿瘤中CSM比例（62.6%）明显高于ER阳性/HER-2阴性型肿瘤（55.8%），与本研究结果一致。这可能是由于该类型的乳腺癌发展缓慢导致的，表现为细胞凋亡率低，遗传不稳定性低。HER-2阳性型及三阴性乳腺癌的原发肿瘤倾向于CSM。Colleoni等［13］研究显示，局部晚期乳腺癌患者行NAC后，ER和PR阳性细胞的百分比＜10%患者获得pCR率（13.1%）为ER和PR阳性细胞的百分比≥10%患者（pCR率1.5%）的8倍（P＜0.001），与本研究结果一致。产生上述现象的主要原因为肿瘤细胞的增殖能力十分强大，同时对于治疗具有很强的适应性。

Luminal B HER-2阳性型原发肿瘤出现CSM比例较高，可能与化疗方案有关。本研究16例CSM患者中13例参与行包含帕妥珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的临床试验。von Minckwitz等［14］研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗同时联合化疗可显著提高HER-2阳性患者的pCR率，增加患者3年内无病生存比例（RR为0.77，95%CI为0.62～0.96，P=0.02），改善患者预后。NAC后CSM肿瘤的边界较易判断，局部切除后肿瘤切缘常为阴性，易于行BCT；NCSM肿瘤的边界难以准确进行判定，可能增加BCT局部复发率。因此，初始肿瘤较大的Luminal A型患者应慎重选择BCT。虽然部分三阴性乳腺癌患者预后较差，但本研究中NAC后更多出现CSM，说明三阴性乳腺癌降期后行BCT也是可行的。

综上所述，分子分型是乳腺肿瘤临床病理退缩模式的相关因素，可用于预测乳腺癌NAC后原发肿瘤的临床病理退缩模式，有助于选择适合NAC后的BCT患者，有助于进一步对保乳治疗患者选择更好的手术方式，降低局部复发率。