我国呼吸道感染人腺病毒的基因型流行概况

段亚丽 谢正德

100045北京，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所儿科学国家重点学科国家呼吸系统疾病临床医学研究中心教育部儿科重大疾病研究重点实验室儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室

人腺病毒（human adenoviruses， HAdVs）可分为多种型别，感染呼吸道的主要包括HAdV-B，HAdVC和HAdV-E组 HAdVs［1］，是呼吸道感染的重要病原之一。我国地域辽阔，不同地区流行的HAdVs优势基因型不同。本文将总结和分析我国不同地区HAdVs的优势流行型别及新型HAdVs的流行概况，为我国呼吸道感染HAdVs的防控提供参考资料，有助于防控策略的制定。

1 HAd Vs概述

HAdVs属于腺病毒科，哺乳动物腺病毒属，是一种无包膜的双链DNA病毒。其衣壳呈二十面体对称，由252个壳粒组成，其中240个为六邻体，另12个为五邻体基底，每个五邻体基底上结合着1根纤突蛋白。其基因组长度约为36 kb，编码末端蛋白、病毒DNA聚合酶和病毒单链DNA结合蛋白等病毒复制所需要的蛋白，以及其它病毒结构组成蛋白［1］。

根据血清中和反应、红细胞凝集抗原表位、基因序列和功能、在新生仓鼠体内的致癌性和在人体的病理学表现，HAdVs被分为7组（A～G组），目前已发现80多种型别［2］。不同型别HAdVs的组织嗜性并不一致，可引起不同的疾病，例如：19和37型可引起眼部疾病，40和41型可引起胃肠道疾病，12和31型可引起泌尿系统疾病等。不同组别和血清型的HAdVs的组织嗜性见表1。

与呼吸道疾病相关的HAdVs主要有HAdV-B组（HAdV-3，7，11， 14， 16， 21， 50， 55），HAdV-C组（HAdV-1， 2， 5， 6） 和 HAdV-E 组（HAdV-4）。HAdVs引起的感染大多症状轻微或无明显症状，但无论是在免疫功能正常还是免疫功能缺陷的患者身上，HAdVs均可以引起全身播散性感染和重症肺炎，甚至导致死亡［3-4］。HAdVs主要传播途径有飞沫传播、粪口传播和接触传播，人群普遍易感，特别是儿童、老年人以及免疫功能低下者。HAdVs的暴发和流行常常发生在高度密闭、拥挤和潮湿的环境，如军营、医院和学校等。自1953年发现HAdVs以来，全球许多国家和地区都有HAdVs暴发或流行的报道，我国也曾出现HAdVs的暴发流行。目前，我国还没有针对HAdVs的疫苗，也未对HAdVs的流行状况进行全国性的主动监测，HAdVs的感染状况值得重视。

2 我国呼吸道HAd Vs感染的流行状况变迁

HAdVs在全球普遍流行，其流行模式多变，常与HAdVs型别、流行地区和易感人群的年龄等因素相关。HAdVs感染一年四季均可发生，在我国北方以冬春季节多见，南方以春夏季节常见［6］。人群普遍易感，感染HAdVs后通常症状轻微，但也有引起较重的疾病，甚至导致患者死亡的报道［7］。HAdVs引起的呼吸道感染虽然主要是散发病例，但是也可引起局部小范围流行或大的暴发流行。20世纪50～70年代我国北方地区曾经发生儿童HAdVs肺炎大流行。如1958年冬季，我国北京和长春市的6个月至2岁的儿童中暴发了由HAdV-3和HAdV-7引起的病毒性肺炎，其病死率达16.6% ～33.3%［8］；1963年冬季，本病又有广泛的流行，尤以黄河以北更为严重，住院者的病死率达10% ～20%［9］。

上世纪80年代后HAdVs感染的发病率下降，无较大规模暴发流行的报道，但近几年HAdVs感染又有所回升，局部引起暴发流行。2004年，江苏省东台市发生了由HAdV-3引起小学及幼儿园学生的轻型上呼吸道感染的暴发，波及10个乡镇，共871例患者［10］；2009年，驻豫某部队暴发了呼吸道感染，122例患者中，13例为重症肺炎，经查证是由HAdVs和肺炎支原体混合感染引起的暴发流行［11］；2013年，由HAdV-7引起某部队5个营区上呼吸道感染的暴发，共累计482人发病［12］。

虽然近年HAdVs感染局部暴发流行仍以HAdV-3与HAdV-7感染为主，但新型HAdVs感染的出现是显著特点。2006年，陕西一所高中发生HAdVs引起的呼吸道感染的暴发，共254人患病，其中1人死亡［13］；2012年，驻河北某军营发生了呼吸道感染的暴发流行，661例患者中，188例出现肺部病变，重症病例6例［14］，这两起呼吸道感染的暴发经鉴定均为 HAdV-55引起。HAdV-55的暴发流行，在年轻成人造成重症和死亡病例，已引起广泛关注。

3 我国不同地区呼吸道感染HAd Vs的主要型别

我国地域辽阔，南北纬度跨度大，不同地区、不同年份引起呼吸道疾病暴发或流行的HAdVs的型别可能不同，也可能出现新的型别，呈现复杂、多变的分子流行病学特征。我国部分地区HAdVs主要血清型的分布和流行情况见表2。我国北部、西北部和南部地区的优势流行株属于HAdV-B组，主要是3型和7型，而我国东部地区的优势流行株属于HAdV-C 组，主要是 1 型、2 型和 5 型［6，15］。 HAdVs常与其他呼吸道病毒共同感染，也有不同型别HAdVs共同感染的报道［16］。

表2 我国近十年不同地区人腺病毒主要型别构成比（%）Tab.2 Constituent ratios of main human adenovirus genotypes in different regions of China in recent ten years

3.1 我国主要引起呼吸道感染的HAdVs型别

3.1.1 B组HAdV-3和HAdV-7：HAdV-3是全球最普遍流行的HAdVs型别，几乎在各个国家都有其暴发或流行的报道［7］。 2004—2006 年，在美国有34.6%的呼吸道感染患者感染了HAdV-3［8］。在我国HAdV-3也普遍流行，尤其在我国的北部、西北部和南部。2007—2010年，北京患重症急性呼吸道感染的患者中，20.1%的患者感染HAdVs，HAdV-3占其中的 19.1%［6］。 2006—2009年，兰州 HAdVs感染的急性呼吸道感染的儿童中78.4%的患儿感染了 HAdV-3［18］。 2012—2013年，广州急性呼吸道感染患者中，有12.0%由HAdVs引起，而HAdV-3感染占70.0%［28］。在我国，HAdV-3也曾多次引起呼吸道疾病的暴发流行。2011年，在杭州HAdV-3曾引起发热性呼吸道疾病和咽结合膜热的暴发［29］。2002年，HAdV-3也曾分别在上海市和深圳市引起咽结膜炎的暴发［30］。有研究表明，HAdV-3也可引起较重的疾病如重症肺炎［31］。

与HAdV-3相似，HAdV-7在世界范围内也有暴发和流行的报道［7］。在我国北部，HAdV-7为优势流行株，在我国南部，HAdV-7也常有报道。2007—2013年，由HAdVs引起急性呼吸道疾病的成人和儿童中 HAdV-7 感染者占 28.6% ～49.0%［16，32-33］。在我国南部，2012—2013年深圳市因呼吸道疾病住院的儿童中HAdV-7感染占HAdVs感染总人数的36.3%，仅次于 HAdV-3（46.3%）［31］，但在 2006—2008年广州的一项对患急性呼吸道疾病患儿感染病原的研究中未检测出HAdV-7的感染［25］，这可能与地理位置、气候、检测技术和收集样本的人群不同有关。1979—1991年间我国发生过多起由HAdV-7引起的呼吸道感染的暴发［30］，而后较长时间未有HAdV-7暴发感染的报道，直到2009年，在陕西省出现了HAdV-7引起婴儿肺炎暴发，并导致1名婴儿死亡［34］。HAdV-7可引起发热性呼吸道疾病、咽结合膜热、支气管炎、坏死性支气管炎和肺炎［7］。多项研究发现，HAdV-7常可引起较重的临床表现［35-37］。 在北京的一项长期（1958—1990年）关于HAdVs肺炎的调查中发现，HAdV-7与HAdV-3相比可引起较高的病死率［38］。值得关注的是，2011—2012年间，在徐州地区发现了 2例 HAdV-7和HAdV-3 的共同感染［20］，虽然 HAdV-7 和 HAdV-3在我国普遍流行，但HAdV-7和HAdV-3的共同感染的报道极少，而HAdV-7和HAdV-3都可引起较重的临床表现，值得持续关注和进一步研究。

3.1.2 C组HAdV-1和HAdV-2：HAdV-1和HAdV-2是HAdV-C组中常见的引起呼吸道疾病的型别，在全球普遍流行，与HAdV-7和HAdV-3相比，其毒力较小，较少引起严重的临床表现［7］。在我国各地区都有HAdV-1和HAdV-2感染的发生，但其只在我国南部的部分地区为优势流行株。在浙江省，HAdV-1和HAdV-2为优势流行株，占HAdVs所致的呼吸道感染的一半以上［6，24］。而在上海市、长沙市、深圳市和广州市，HAdV-7和HAdV-3感染所占的比例高于 HAdV-1 和 HAdV-2［22-23，25，31］。 在我国，未见HAdV-1或HAdV-2引起疾病暴发的报道。

3.2 新发现或再次出现的HAdVs型别

3.2.1 HAdV-55：HAdV-55属于 HAdV-B组，由HAdV-11和HAdV-14通过型间重组产生，1974年首先在一次军事训练的暴发感染中被发现，最初被称为 HAdV-B11a，2014年 HAdV-B11a被命名为HAdV-55［39］。 近10 年，我国不同地区也有 HAdV-55感染散发和暴发的报道。2007—2013年，北京、徐州、兰州、广州都曾有 HAdV-55感染的报道［16，18，20，28］。 2013 年在天津的一个体能训练场所暴发了HAdV-55的感染，并且19人中的5人需要住院治疗［39］。在成人中暴发HAdV-55感染后主要引起上呼吸道感染的症状，且易发生在人口密集，运动强度大的军事训练场所。HAdV-55已成为我国社区获得性肺炎的重要病原体［40］。

3.2.2 HAdV-37和 HAdV-57：HAdV-37和 HAdV-57与前面所提到的HAdVs型别相比感染率较低，其中HAdV-37感染在HAdVs感染中所占比例小于1%［7］。HAdV-37常引起角膜结膜炎，我国也有其相关报道［41］。但在2007—2010年1项关于引起重症急性呼吸道感染的HAdVs型别分析的研究中发现，HAdV-37也可导致呼吸系统疾病［6］。

HAdV-57最初是从健康儿童的粪便中分离获得的，HAdV-57感染可引起肠胃炎［42］。然而在北京、长沙、徐州等地区发现HAdV-57可引起呼吸道疾病的病例［6，20，23］。 这说明 HAdV-37 和 HAdV-57不仅仅局限于角结膜与胃肠道，其组织嗜性，致病力等特性值得进一步研究。

4 小结

我国地域辽阔，引起呼吸道感染的HAdVs的型别在时间和空间上呈现复杂和差异的分子流行病学特征。我国北部、西北部和南部地区的优势流行株属于HAdV-B组，以3型和7型为主；而我国东部地区的优势流行株属于HAdV-C组，主要是1型、2型和5型；同时我国南方和北方近年多地均局部发生新型HAdV-55感染流行。

我国呼吸道感染HAdVs的防控面临以下挑战：①缺乏全国性的 HAdVs监测网络，不利于监测HAdVs的流行及基因变异规律；②随着社会及经济的发展，地区间人员流动增加，不同地区流行的优势基因型可以很快相互传播。③HAdVs感染的治疗和预防还缺乏有效的抗病毒药物和疫苗。临床上用于治疗HAdVs感染的药物只有西多福韦，但因其较严重毒副作用以及在儿童的安全性尚未确立，其应用受到较大限制。美国通过应用HAdV-4和HAdV-7减毒活疫苗有效的降低了军事人员HAdVs感染率［7］，但我国还缺乏相应的疫苗。进行HAdVs的分子流行病学监测将为抗病毒药物和疫苗的研制提供基础数据。

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