喷膜剂的研究进展

汪雪君，谭 飞，李 森，孙敏捷

(1.中国药科大学药学院，江苏南京210009；2.上海市皮肤病医院，上海200443)

喷膜剂是一种结合膜剂、喷雾剂和贴剂优点于一体的新型外用给药剂型，其使用药用喷瓶将成膜药液定量喷于患处，在溶剂迅速挥发后形成可见或不可见的均一透明药膜，在持续给药的同时，隔离保护创面，不仅使用方便，而且可提高其生物利用度。喷膜剂最早出现在20世纪60年代[1]，国内在80年代便有临床应用的报道，但后续研究不多。近年来，随着一些局部和全身性疾病的发病率日益增加，对喷膜剂的关注度有所提高，目前，全世界仅透皮释药市场便以11%的年增长率发展，虽然该市场原基数低，但需求量仍然巨大，2015年，外用制剂收入已突破365亿美元[2]。

喷膜剂制备简单，关键是膜材和工艺的选择。得益于材料学的不断发展，黏度低、成膜性能好的天然或合成的成膜材料来源众多；除难溶性与敏感性药物外，只需将药物和基质混匀装入适宜的药用喷瓶即可。与传统的经皮给药相比，喷膜剂的优势主要有：1)能提高药物分配系数，形成药物储库，实现药物缓释，增加皮肤滞留量或促进药物的透皮吸收；2)定量输出，药物流失少，分布均匀，避免软膏油腻感，使用方便；3)无痛无刺激性，成膜后能保护创面和皮损，减少二次感染，特别适合创面用药；4)适用于激素类药物的透皮给药[3]；5)与新型药物载体结合能进行难溶性、敏感性和大分子药物的输送。

目前，国内对喷膜剂的研究多集中于中药及其复方制剂，应用于抗菌防护的壳聚糖生物护伤喷膜功能敷料是迄今上市最成功的产品。文献报道的该类制剂还有祛敏通鼻喷膜剂[4]、复方消伤痛喷膜剂[5]、黄马缓释喷膜剂[6]、雌二醇透皮喷膜剂[7]和盐酸利多卡因喷膜剂[8]等。

1 喷膜剂的组成与制备工艺

除主药和溶剂外，喷膜剂的处方组成一般为成膜材料、增塑剂、促渗剂、抑菌剂和调节剂中的一种或多种，根据应用目标可含有或不含有主药成分。另外，普通喷膜剂的制备工艺简单、重现性好，只需将前处理好的药物与成膜液混合后灌装即可，生产过程无需大型复杂设备。

1.1 处方组成

现对喷膜剂处方中的各组分进行归纳综述。

1.1.1 成膜材料

喷膜剂中的成膜材料既是药物的载体，也是制备的关键因素之一。优良的成膜材料应无毒、无刺激、自身稳定性好，不与活性药物产生相互作用。不同种类与型号的膜材适宜不同性质的药物与用药要求。

水溶性成膜材料：常用的有聚乙烯醇(vinylalcohol polymer,PVA)、壳聚糖(chitosan)、海藻酸钠(sodium alginate)、卡波姆、Kollicoat@IR、羧甲基纤维素钠(sodium carboxyl methyl cellulose,CMC-Na)等。目前，PVA 17-88因其优良的水溶性和成膜性，成为外用膜剂中最常用的成膜材料之一，常作为缓释膜组分[9-11]。壳聚糖成膜性好，且本身具有止血、抑菌作用，也是常用的成膜材料[12-13]。海藻酸钠、卡波姆和CMC-Na的黏度较大，一般不单独应用于喷膜剂中，多与其他成膜材料联合使用。Kollicoat@IR成膜液黏度极低，质量分数可高达20%，但与许多膜材有配伍禁忌。各成膜材料的成膜性综合评价如表1所示。

表1 各成膜材料的成膜性评价结果

由表1可知，常用的醇溶性成膜材料有玉米朊(zein)、丙烯酸树脂(acid stain)和纤维素类成膜材料。玉米朊安全性好，常做薄膜包衣材料，但单独使用时成膜性较差。丙烯酸树脂安全无毒，有多种规格，常作外用制剂控释膜组分[14]。纤维素类高分子材料单独成膜，黏附性及膜韧性欠佳，一般需加入增塑剂或与其他膜材配合使用。

常用的醇/水溶性成膜材料有交联聚维酮(crosslinked povidone,PVP)、羟丙甲纤维素(hypromellose,HPMC)和泊洛沙姆(poloxamer)。PVP K30皮肤黏附力强，作为载体时具有抑晶作用，在中药喷膜剂的研发中应用广泛，甚至已经超过了PVA系列，可能与其良好的醇溶性和适中的黏度有关。HPMC成膜性好，黏度适中，目前已成为国内应用最广泛的薄膜包衣材料，其在喷膜剂中应用黏度略高，一般与其他成膜材料合用。泊洛沙姆单独使用成膜性差，但其具有温敏性，常与其他材料配合使用。

由此可见，膜材的黏度和用量对药物释放有显著的影响，且单一膜材往往难以满足实际用药需求，研究中常选用多种成膜材料进行配合应用。

1.1.2 促渗剂

目前，应用于喷膜剂的促渗剂主要是氮酮类、醇类、高级脂肪酸及其酯类，吡咯烷酮类和挥发油类等。在中药喷膜剂中常用的促渗剂主要为天然促渗剂，如冰片、薄荷脑和薄荷油等，其对脂溶性药物的促渗作用较为显著；而月桂氮酮和吡咯烷酮的应用则最为广泛，其对水溶性药物的促渗作用优于脂溶性药物[15]。实际应用中，常将两种或两种以上的促渗剂联合应用，以达到协同作用，如冰片和薄荷醇均可加倍提高癸酸酯和氮酮对水难溶性药物的促透作用，而这对于复方组分，尤其是药物性质有差别的复方制剂显示出更优越的促渗效果[16]。

1.1.3 增塑剂

增塑剂能增加成膜材料的柔韧性和可塑性，喷膜剂中常用的有多元醇类、聚醇类和酯类化合物，其中酯类多为水不溶性增塑剂。增塑剂的选择应根据药物和膜材的性质，如若制备均一透明的膜，根据相似相溶原理，水溶性膜材选用水溶性增塑剂，脂溶性膜材选用脂溶性增塑剂；若药物性质与成膜材料的性质相反，则应选择与膜材溶解性一致的增塑剂或复合型增塑剂，因为此情况下，增塑剂是嵌入膜材分子中发挥作用。甘油因其水溶性好、安全无毒及优良的保湿性能，已成为喷膜剂中应用最广泛的增塑剂。另外，低分子量聚乙二醇安全无毒、水溶性好，具有一定增溶能力，应用也较为广泛。但需注意的是，增塑剂可能会通过对膜结构的改变而影响药物释放，Yu等[7]在关于雌二醇透皮喷膜剂的研制中发现增塑剂柠檬酸三乙酯会使雌二醇的透皮速率降低。

1.2 制备工艺

喷膜剂的制备过程一般涉及药物的溶解或增溶、成膜体系的混合和灌装3个主要步骤，但制备工艺对喷膜剂的质量和性能有关键影响。谢宇等[17]研究表明：纳米壳聚糖和喷膜液分别加热后混合、混合后再冷却的步骤可以减短成膜时间，优化喷膜剂使用性能。

喷膜剂的一般制备过程：1)中药及其复方制剂，其药效成分需经适宜的溶剂提取或分别提取、纯化和浓缩，再与膜材混合，配制成相应醇含量的喷膜体系。药效成分可以以分子状态溶解于成膜体系中，也可以以颗粒状态混悬存在，喷膜混悬液甚至可以进一步加工成软膏剂、凝胶剂等[18]。2)溶解性良好的化学药物一般在溶解后与膜材混合。Mori等[19]在伏立康唑喷膜剂的制备中，首先将膜材(乙基纤维素与丙烯酸树脂质量比1∶ 2)和增塑剂(PEG-400)溶解于樟脑和薄荷醇的混合物中，药物则溶解于酒精和丙酮的混合溶剂中，然后将成膜液在搅拌下加入药物溶液中。3)对于难溶性药物可以选择适当的溶剂、表面活性剂进行增溶，或使用纳米粒、脂质体或包合物等载体技术进行包裹增溶，再与膜材混合，也可以药物微米粒形式混悬存在[20]。

1.3 其他成分

以天然大分子物质为膜材的水性制剂和低浓度醇制剂需考虑加入合适的抑菌剂。以消毒杀菌为主要功效的喷膜剂，其含有的药物或膜材本身具有抑菌作用，也可与低毒高效的化学抑菌剂结合，扩大抑菌谱，增强疗效[21]。此外，高浓度乙醇作为溶剂时需注意其创面刺激性。喷膜液在灌装前需进行pH调节和灭菌处理，特殊部位使用制剂，如口腔、鼻腔等，还应考虑药物的口感和代谢酶的作用[20]。

2 质量指标与评价方法

目前对于喷膜剂的研发还处于初级阶段，各项质量指标还未有统一的药典标准。根据目前文献研究情况分析，喷膜剂的质量检测与控制指标一般有药物含量、外观性状、黏度、pH和稳定性等；另外，不同制剂对于药液性质、药膜性质(成膜性、成膜时间、均一性、柔韧性、保水性、透气性、黏附性及溶膜性等)、喷雾均匀性、载药量、皮肤刺激性和抑菌性能等其中的一项或多项有不同的要求。崔曰新[8]在关于盐酸利多卡因喷膜剂的研究中，对药液性质、药膜韧性、溶解性、吸湿性、保湿性和透气性等做了非常细致的考察。朱玉莲[22]在化瘀消肿喷膜剂的研究中对喷膜剂进行了外观性状、pH、成膜与膜维持时间、溶膜试验及含量测定等一系列质量评价。Garvie-Cook 等[23]使用原子能显微镜对喷雾后药膜的均一性进行了考察。针对抑菌护创研制的产品需对其皮肤刺激性和抑菌性能做专门的评价[24]。此外，可以参考《中国药典》(2015版)对于膜剂部分的质量要求。

由于喷膜剂属于经皮给药剂型，其给药后的评价方法可参照普通经皮给药制剂。对含药制剂，主药的定性定量方法一般采用液相色谱和紫外吸收法，对于组分复杂的中药制剂，薄层色谱法也较常用。对于制剂的透皮分析，多采用Franz扩散池装置，使用适宜的半透膜或动物皮肤做渗透模型，通过测定不同时间点接收液中的药物含量进行药物透皮的定量分析[25-26]。对于制剂的皮肤靶向评价，亦可采用Franz扩散池法进行，通过测定不同时间点皮肤样品中的药物含量，比较累积滞留量。另外，陈华兵[27]将不同时间点的皮肤样品洗去残余药液后进行固定，切片后用荧光显微镜观察，可以更仔细地观察药物的渗透途径和在皮肤及其附属器官中的靶向分布。陈桐楷[28]将给予氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒后的皮肤组织进行角质层扫描电镜分析，观察到了角质层表面的腔隙与不连续性，验证了固体脂质纳米粒在皮肤表面的水合作用。张静思等[29-30]采用傅里叶变换红外光谱、X线衍射(XRD)、拉曼光谱和差示扫描量热法(DSC)等对药物、载体、溶剂和膜材之间的相互作用进行了系统分析。此外，DSC和XRD还可以用来分析药物在膜中的存在形式[31-32]，显微镜可以直观地观察药物与膜的相容性以及药膜的致密均匀程度。

3 药物渗透机制与研究热点

药物在溶剂挥发后形成的过饱和状态是喷膜剂经皮渗透的重要因素，其易在角质层中形成药物储库而实现药物的缓慢释放。由于角质层的屏障作用，喷膜剂不仅适用于经皮渗透，在局部靶向中也有应用前景。

3.1 药物渗透机制

在喷膜剂的给药过程中，若药物以分子的形式溶于含有成膜材料的溶剂中，在进行喷雾给药后，溶剂迅速挥发，形成均匀透明的载药薄膜。由于溶剂的挥发，药物的浓度和热力学活性不断提高或形成过饱和状态，其经皮渗透能力随热力学活性的升高相应地增强，而此时黏附性良好的膜材在皮肤表面不仅产生了水合促渗效应，而且也发挥了抑制药物结晶的作用[29,33]。在Patel等[34]研究的喷膜剂中，抗菌药洛匹那韦在以Kollidon®为基质的膜材中进行局部给药后，其生物利用度比口服给药提高了3倍。若药物在与膜材混合前先进行了增溶、包合或载体制备等前处理，其经皮行为会因过饱和状态和热力学性能的改变而发生显著变化。

3.2 研究热点

外用制剂的吸收无需经历胃肠道的消化和肝脏的首过代谢作用，但对于大多数药物来说，角质层的屏障是透皮给药的最大障碍。载药喷膜剂的应用前景之一便是：成膜后药物形成的过饱和状态和载体的抑晶作用使药物在不加促渗剂的情况下就有良好的透皮效果[5]。针对主药的不同性质，处方中还可选择合适的透皮促渗剂进一步促进吸收。

另外，早期经皮给药的关注点是如何增加透皮量，而目前，对于皮肤表层靶向的关注度则是重点。在喷膜剂中，充分利用药膜的缓释和角质层的屏障作用，加之改变药物分子的热力学性能，可以开发出各种局部靶向制剂，在提高靶组织药效的同时，降低全身毒副作用。

据目前研究分析，处方中的膜材与浓度、溶剂、药物增溶用表面活性剂和各种促渗剂均可能改变药物的经皮行为：1)膜材种类和用量会影响其释药能力。Kristiina等[35]制备了含有奋乃静的丙烯酸树脂药膜，研究发现药物含量和膜材黏度会影响药物的释放。俞振伟等[7]在雌二醇喷膜剂的研究中发现，增塑剂的使用会通过增加膜材分子间的内聚力而减缓药物的释放。2)溶剂对药物释放和稳定性有较大影响，大多有机溶剂本身具有经皮促渗效果。Evren等[3]在对睾酮透皮喷膜剂的研究中发现，睾酮在乙醇、丙二醇、水体积比为1∶ 1∶ 1的溶剂中形成的饱和状态具有最好的透皮效果，但该处方却存在药物结晶和相分离的不稳定性。3)表面活性剂能增加药物的溶解度，但可能降低其热力学性能。陈华兵[28]制备了鬼臼毒素微乳凝胶和不同表面活性剂的鬼臼毒素固体脂质纳米粒，结果发现，表面活性剂的种类和用量会通过影响药物的热力学性能而明显改变其透皮和组织滞留量。4)另外，普遍认为会增加药物透皮量的乙醇，也可能是增加皮肤滞留量的因素，这与其在处方中的存在方式密切相关[36]。许多研究结果表明，若药物用载体包裹后给药，不同处方、工艺和载体类型会显著影响其经皮行为[37-39]。因此对于药物喷膜处方的研发，各种影响其透皮和组织滞留比的因素将是研发过程的核心与关键。

4 市场情况

目前，国内喷膜剂上市产品以医疗器械为主，载药喷膜剂还未有成功上市产品。目前，壳聚糖抗菌护创喷膜剂已有7个不同公司的相似产品上市。而针对喷膜剂的研究，主要集中在抗菌止血、皮肤浅表性创面愈合、真菌感染和局部镇痛之类，另有少量对激素药物的应用研究。国外上市的该剂型产品已有：用于治疗男性性腺机能减退的睾酮，商品名Axiron®[40]；用于抗炎抗过敏治疗的睾酮氢化可的松，商品名Liqui-Patch technology[41]等。另外，还有较多对局部镇痛[4]和精神类药物[1]的研究。

5 局限性

对于喷膜剂的研究，目前仍处于初步阶段，而对于例如载药纳米喷膜剂类的结合型研究，更是处于萌芽阶段。因此：1)对于该剂型的体内体外研究分析方法有限，尚无法定的质量标准，研究结果缺乏对比性；2)当喷膜剂与不同载体结合时，药物释放受到膜和载体的双重控制，释放的速率和程度与单一载体有较大区别，其经皮行为更需深入研究；3)喷膜剂中的药物长期在液态下存贮，可能涉及晶型的转变和包材的吸附影响[42]，而给药后，药物随溶剂蒸发形成的过饱和状态可能会引起沉淀。

6 展望

二十世纪八九十年代以来，许多品种的外用制剂经历了从无到有的过程，而如今制剂的发展已经逐渐走向安全实用。根据部分临床应用报告，糖皮质激素、抗感染药物用药数量为皮肤科用药数量的前两位[43]，这与喷膜剂的适用范围不谋而合。对于喷膜剂的研发，科研人员既可以利用制剂本身良好的促渗性能，开发更有效实用、经济便捷的外用制剂，也可将其和各类新型经皮给药技术结合，拓宽研发空间，优化给药方式。

在不断发展的未来，喷膜剂的研发还会有更广阔的空间：1)中药单体及复方制剂再开发。中药开发成喷膜剂能大大提高药材的利用率且稳定性良好，目前还有大量中药单体成分需开发成渗透性良好的外用制剂[44-45]；2)外用制剂由于其安全性高的突出优点，更是儿童新药研发的首选剂型之一；3)喷膜剂中药物的液态形式，适用于精神、镇痛和麻醉类等易被滥用的药物；4)应用于激素类药物的外用维持性治疗[3]；5)针对难溶性和不稳定性药物，将喷膜与药物载体技术相结合，开发各种长效、靶向制剂[46]；6)对于全身毒副作用较大的痤疮、皮肤癌、尖锐湿疣类局部药物，开发新一代高效安全制剂；7)将喷膜剂的优点与一些物理促渗法和药物传递系统结合，进行大分子药物的透皮吸收[47]。