疏肝益阳胶囊治疗少、弱精子症患者的多中心临床观察

刘德风 张 哲 梁季鸿 王传航 周辉良 戴玉田商学军 姜 辉 陈 赟 柯明辉 张国巍 唐松喜 张 迅

1. 北京大学第三医院泌尿外科（北京 100191）; 2. 北京大学第三医院生殖中心; 3.北京大学第三医院男科; 4.北京大学第三医院人类精子库; 5. 广西医科大学附属第一医院男性学科; 6. 中日友好医院男科;7. 福建医科大学附属第一医院男科; 8. 南京鼓楼医院男科; 9. 南京军区总医院男科

流行病学调查显示全球约有10%～15%的育龄期夫妇受到不育症的困扰，其中男性因素占不育原因的一半左右[1,2]。

少、弱精子症是导致男性不育的主要原因之一，其发病原因十分复杂，如精索静脉曲张、内分泌调节异常和不良生活习惯等均可引起精子的数量减少和活力减弱[2]。男性不育不仅给患者及其家庭带来了沉重的经济负担，也给患者造成了巨大的心理压力，特别是在传统观念和长期不育诊治过程的影响下，男性不育患者的生活质量和性功能均受到不同程度的影响[3]。目前虽然针对少、弱精子症的药物治疗取得了一定进展，但仍有部分患者的疗效不尽人意。本研究观察了疏肝益阳胶囊治疗男性少、弱精子症和勃起功能障碍的疗效和安全性，现报告如下。

对象与方法

一、试验设计

1. 试验方法采用多中心、开放性、剂量固定、前后自身对照的临床观察。

2. 试验程序根据治疗前检查筛选合格病例，少、弱精子症患者经过1个月洗脱期后填写基本信息及勃起功能障碍国际问卷（IIEF-5），服用疏肝益阳胶囊12周，4、8和12周时复查精液质量，12周时复查IIEF-5评分。期间观察怀孕率及安全性。每次服药的时间、剂量和服药后的不良反应均须详细记录。

3. 给药方案入选患者口服疏肝益阳胶囊4粒，每天3次，共12周。疏肝益阳胶囊由贵州益佰制药股份有限公司提供（国药准字Z20110030，规格0.25g×36粒）。

二、病例选择

1. 入选标准：（1）夫妇婚后同居1年以上，规律性生活并且未 采取任何避孕措施，女方一直未受孕；（2）根据WHO《人类精液检查与处理实验室手册》第5版的标准：精子浓度＜15×106/mL，前向运动精子＜32%，且精子总活力＜40%；（3）受试者在观察前1个月未使用改善精子数目或活力的药物；（4）IIEF评分＞11，且能完成夫妻生活；（5）中医单位入组的患者除上述条件外，还需符合肾虚肝郁的诊断。

本文共有131例符合上述标准者进入临床观察。

2. 排除标准：（1）配偶患有不孕症患者；（2）逆行射精或不射精；（3）服用抗癫痫药、抗肿瘤等有碍生精及精子活力的药物者；（4）先天性睾丸发育不良、睾丸萎缩、精路梗阻、精索静脉曲张Ⅱ度（包括Ⅱ度）以上者；（5）合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者；严重疾病患者；（6）正参加或一个月内参加了其他临床试验的患者；（7）临床医生认为不宜参加研究的其他患者。

3. 剔除标准：（1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；（2）试验过程中，患者发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者；（3）受试者依从性差（试验用药依从性＜80%或＞120%），或自动中途换药；（4）无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；（5）受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。

三、观察指标

精液量、精子浓度、活力和畸形率等精液参数及IIEF-5评分。

四、统计学分析

采用SPSS 19.0统计分析软件进行分析。所有统计检验均采用双侧检测，P＜0.05认为差异有统计学意义。试验组中计量资料采用±s进行统计描述。在比较治疗前后各参数之间的疗效差异时，若符合正态分布采用配对t检测，若不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验。

结 果

本次共有6个中心参与研究，分别为南京总医院20例；福建医科大学第一附属医院30例；广西医科大学第一附属医院29例；中日友好医院30例；南京鼓楼医院22例；北京大学第三医院8例。共入组139例患者，其中22例因未完成随访等不符合条件剔除，最终符合并完成研究的共117例。其中弱精子症组完成研究的患者为98例，平均年龄为（30.7±4.76）岁；少精子症组完成研究的患者为46例，平均年龄为（29.3±3.13）岁。

一、弱精子症组治疗前后精液参数和勃起功能的比较

弱精子症组治疗前后精液参数和勃起功能的变化情况如表1所示。与治疗前相比，弱精子症患者在服用疏肝益阳胶囊3个月内精液量无明显变化。患者的精子浓度明显增加，在服药后4、8和12周比治疗前分别增加了11.2%、17.3%和34.5%，差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01），12周与8周比较差异也具统计学意义（P＜0.05）。前向运动精子百分率随着用药时间的延长也逐渐增加，服药4、8、12周后与治疗前比较差异均具统计学意义（P均＜0.01），12周与8周比较、8周与4周比较差异也均有统计学意义（P＜0.05）。患者的正常形态精子比率虽然在用药4周和8周后无明显变化，但在用药12周后有了显著改善，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01），与第8周比较也有统计学意义（P＜0.05）。此外，弱精子症患者的IIEF-5量表评分在3个月后明显增加，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01），提示患者的勃起功能也有了显著改善。

二、少精子症组治疗前后精液参数和勃起功能的比较

少精子症组治疗前后精液参数和勃起功能的变化情况如表2所示。与治疗前相比，少精子症患者在服用疏肝益阳胶囊3个月内精液量也无明显变化。患者的精子浓度随着用药时间的延长逐渐增加，服药4、8、12周后与治疗前比较差异均具统计学意义（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01）；前向运动精子百分率在服药4、8、12周后也有显著提高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）。患者的正常形态精子比率虽然在用药4周和8周后无明显变化，但在用药12周后有了显著改善，与治疗前比较差异具统计学意义（P＜0.01）。此外，少精子症患者的勃起功能在用药3个月后也有了显著改善，与治疗前比较差异具统计学意义（P＜0.01）。

表1 98例弱精子症采用疏肝益阳胶囊治疗前后精液参数和勃起功能的比较

表2 46例少精子症采用疏肝益阳胶囊治疗前后精液参数和勃起功能的比较

三、安全性分析

131例患者服用疏肝益阳胶囊3个月，仅有1人（0.76%）出现腹胀、反酸症状，未经治疗自行缓解。其他人均未见任何不良事件发生。

讨 论

在现代社会中，由于环境污染、工作压力和生育年龄延迟等因素导致男性不育患者逐年增多，其中少、弱精子症占有较大的比例[4]。男性生育力主要取决于精子数量和活力，只有具备一定数量的前向运动精子才能保证其能够顺利到达女性生殖道的输卵管壶腹与卵细胞结合。此外，正常的勃起功能是完成性交和自然受孕的必要条件，而多项研究报道男性不育患者的勃起功能障碍的发生率明显高于正常人群[5,6]。本研究探讨了疏肝益阳胶囊对少、弱精子症患者精液参数和勃起功能的影响，取得了较为满意的临床疗效。

祖国医学认为少、弱精子症以“肾虚精亏”为本，又与肝郁血瘀有关，因此需要从疏肝补肾入手进行治疗。疏肝益阳胶囊由蒺藜、柴胡、蜂房、地龙、水蛭、九香虫、紫梢花、蛇床子、远志、肉苁蓉、菟丝子、五味子、巴戟天、蜈蚣、石菖蒲15味中药组成。功能主治疏肝解郁，活血补肾，用于肝郁肾虚和肝郁肾虚兼血瘀证所致功能性阳痿和轻度动脉供血不足性阳痿，因此很符合男性不育和勃起功能障碍的病因病机。现代医学研究显示氧化应激损伤是导致男性不育的重要原因，而疏肝益阳胶囊中的蛇床子、五味子可提高机体内抗氧化酶的活性，从而减少由活性氧产生过多而导致的生精功能损伤[7]；体外研究发现菟丝子、巴戟天可明显改善弱精子症患者精子的运动能力、精子尾部膜功能和精子顶体活性[8,9]；肉苁蓉可显著提高小鼠睾丸和附睾内精子的浓度、活力、形态和精浆内果糖含量[10]。

从本研究中我们也发现，在单独使用疏肝益阳胶囊治疗后少、弱精子症患者的精子数量、活力和形态等精液指标均能够明显提升，部分患者甚至达到了正常水平，患者的依从性良好，且没有明显的不良反应。本研究认为疏肝益阳胶囊可能从抗氧化、改善睾丸附睾功能等机理方面改善精子质量。而且研究也发现疏肝益阳胶囊治疗肝郁肾虚型弱精子症患者，可明显提高患者的精子活力和精浆α-葡糖苷酶水平，提示它可通过改善患者的附睾功能而提高精子质量，并且发现疏肝益阳胶囊与左卡尼汀联合用药可增加其临床疗效[11]。

王济等在动脉性勃起功能障碍的大鼠模型中发现，疏肝益阳胶囊可通过改善睾丸和附属性器官的功能增加阴茎勃起次数[12]。有研究发现疏肝益阳胶囊可提高去势大鼠的雄激素、促肾上腺激素水平，并能通过缩小阴茎静脉管腔直径及减慢静脉回流速度改善其性欲和射精能力[13]。还有研究发现疏肝益阳胶囊治疗勃起功能障碍的另一种可能机制是通过增加阴茎海绵体组织中的血管生长因子、胰岛素样生长因子和信号通路Akt1的表达，改善了阴茎组织血管内皮和平滑肌的功能[14]。本研究中我们观察到在使用疏肝益阳胶囊后，无论是少精子症组还是弱精子症患者在治疗后，IIEF-5量表评分明显增加（P＜0.01），提示患者的勃起功能在治疗后也有了显著改善，结合既往研究推测其可能的机制也是通过改善激素水平和血管内皮、平滑肌的功能和调节信号通路等机制改善勃起功能。与我们的研究结果相一致的还有王琦等的多中心随机对照研究，也发现疏肝益阳胶囊治疗心理性及轻度动脉性勃起功能障碍（肝郁肾虚证及肝郁肾虚兼血瘀证）具有良好的临床效果[15]。综上所述，疏肝益阳胶囊不仅能提高少、弱精子症患者的精液质量，还能改善患者的勃起功能，且未见明显不良反应，值得推广，但其在男性不育和性功能障碍治疗中的机制仍需要进一步的研究和探讨。