PCV疫苗预防肺炎球菌性疾病的临床进展及经济性研究

刘娜 刘永军 李子扬 顾英立

摘 要：肺炎球菌性疾病在婴幼儿中具有较高的发病率和死亡率，随着抗生素耐药性趋高，应用疫苗积极预防显得尤为必要。然目前国内相关研究较少，针对国内外PCV疫苗预防肺炎球菌性疾病的临床进展和经济性进行研究探讨，为我国肺炎球菌性疾病的预防管理提供建议。

关键词：肺炎球菌性疾病；PCV疫苗；临床进展；经济性

中图分类号：F24 文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2018.29.039

1 肺炎球菌性疾病背景

肺炎球菌性疾病（Pneumococcal Disease，PDs）是全球严重的公共卫生问题之一。根据肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn，也称为“肺炎链球菌”）感染部位不同，分为侵袭性肺炎球菌性疾病（Invasive Pneumococcal Disease，IPDs）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（Non-invasive Pneumococcal Disease，NIPDs）两类。IPDs是指Spn入侵血液引发肺炎球菌感染，比如脑膜炎、菌血症和肺炎等；NIPD即Spn局部浸润，引起急性中耳炎、鼻窦炎和非菌血症肺炎等。

截至目前，抗生素仍是治疗PDs的主要方式，然抗生素耐药性趋高使得PDs治疗难度增加、病程趋长，且肺炎球菌性疾病负担严重，以肺炎球菌性脑膜炎疾病负担及并发症最为明显及严重。因此，针对PDs预防远胜于治疗。目前肺炎球菌疫苗有肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV）和肺炎球菌多糖疫苗（PPV）两种（详见表1）。

2000年，PCV-7由惠氏（Wyeth）公司研发成功经美国获批上市。2008年，在中国上市，作为二类疫苗根据自愿、自费的原则接种，由于沛儿在中国进口许可证到期，续期申请未获审批，辉瑞公司（收购惠氏）于2015年宣布停止供应PCV-7；2009年，PCV-10由葛兰素史克 （GlaxoSmithKline，GSK） 公司研发成功经欧盟获批上市，但在国内未上市；PCV-13于2009年在欧洲获批上市，于2010年经FDA批准在美国上市，是截至目前唯一一种同时获得FDA和欧盟批准，适用于全年龄段的肺炎链球菌疫苗。2017年在中国获批上市，适用于6周龄～15月龄婴幼儿预防肺炎球菌性疾病。

2 国内外临床效果及经济学评价研究现状

国外关于PCV疫苗预防肺炎球菌性疾病开展了大量的基础临床研究及卫生经济学研究。多项研究显示婴幼儿接种PCV疫苗具有良好的安全性及经济性。

2.1 临床效果

2.1.1 预防PDs及CAP

PCV疫苗的使用可以显著降低婴幼儿PDs的发生率，且PCV-13临床效果优于PCV-7。美国一项研究显示，接种PCV-7后IPD发生率下降64%（95%CI：59%～68%）；加拿大一项研究显示接种PCV-13后血清型的构成比明显下降，在儿童中由66%降至41%；5岁以上人群由54%降至43%；丹麦一项研究显示，接种PCV-13后与基线相比下降了21%（IRR=0.79，95%CI：0.76～0.83）。在<2岁儿童中下降最明显（71%，IRR=0.29，95%CI：0.21～0.37）。

同时，接种PCV-13可以明显降低2岁以下接种婴幼儿的肺炎发生率。美国报道PCV-13应用后CAP住院率明显下降，<2岁、2～4岁儿童和18～39岁成人中分别下降21%、17%和12%；法国一项研究显示，接种PCV-13前后相比，CAP数量下降16%。婴幼儿病例下降32%，由PCV-13覆盖血清型引起的病例下降74%；乌干达一项研究显示PCV-7和PCV-13接种显著降低了0～14岁人群的CAP发生率，与PCV-7相比，接种PCV-13进一步降低了CAP发生率。

2.1.2 降低Spn携带率的效果

研究显示，疫苗不仅可提高个体免疫能力，还能促进整体人群的免疫水平的提升，有助于形成群体免疫屏障。PCV疫苗可显著降低Spn血清型携带率，2010年美国波士顿开展的一项儿童Spn携带率监测研究发现，接种PCV-13疫苗后Spn血清型携带率下降超过50%，显示疫苗有显著的间接效果；2012～2013年在英国开展的一項研究表明，引入PCV疫苗后Spn携带率同样显著降低。

2.2 经济学评价

随着肺炎球菌性疾病的疫苗不断研发成功上市，国际上也开展了大量的药物经济学评价。瑞士Patricia R等研究团队通过构建决策分析模型，对PCV-7和PCV-13进行了比较分析；日本S.L.Hoshi等团队开展的一项2010～2012年间的研究，通过构建马尔科夫模型，对比不接种疫苗和接种PCV-7的成本效果分析；在中国上海Kristin A等研究团队通过构建Markov模型，对比分析不接种疫苗、接种PCV-7、PCV-10、PCV-13纳入国家免疫规划的成本效益；朱琳等研究团队对比分析将PCV-7纳入和不纳入深圳市免疫规划两种情况，对2岁以下婴幼儿接种疫苗的免疫效果和经济性开展实证研究；符一男等研究团队根据北京、武汉、广州和深圳的成本费用数据和台湾健保局的流行病学统计数据，对PCV-7纳入国家免疫规划进行成本效果分析。

2.2.1 研究角度和成本变量

药物经济学理论应考虑直接医疗成本和间接医疗成本，研究角度包括全社会角度、医疗保健体系角度和患者角度等。Patricia R等、朱琳等、符一男等及日本的研究团队均从医保支付方的角度出发，研究只考虑直接医疗成本，疫苗成本和疾病治疗成本，包括肺炎球菌性脑膜炎、菌血症、肺炎和急性中耳炎四种主要的肺炎球菌性疾病种类；Kristin A等和研究团队立足于全社会角度，在成本计量中还纳入了肺炎球菌性脑膜炎所致的神经损伤和听力障碍的治疗成本。

2.2.2 研究模型和评价方法

Patricia R等、Kristin A等均采用成本-效果分析方法，前者运用决策分析模型，在10年的模拟期内对PCV-7和PCV-13的直接和间接临床效果、直接医疗成本进行对比分析；后者建立了Markov模型，包括健康、急性中耳炎、菌血症、脑膜炎和肺炎五种健康状态，并且对效用值和疫苗成本开展了单因素敏感性分析；此外，符一男等通过构建Markov模型，以质量调整生命年为产出指标，将研究时限设定为5年，并在模型的状态中增加听力障碍和神经损伤。

2.2.3 结果与分析

Patricia R等团队的研究结果显示相比于PCV-7，将PCV-13纳入国家免疫计划更具经济性，并且当接种疫苗的覆盖率达到83%并考虑到间接影响，可在10年内，从整个人群中减少1808例IPD、5558例肺炎和74，136例中耳炎病例，结果显示将PCV-13纳入国家免疫计划更具经济性；S.L.Hoshi等研究显示，在政府免疫规划两级共赴机制下，当自付疫苗价格分别为1000日元和0日元两种情境下PCV-7的增量成本效果比为7，441，000日元/QALY和9，065，000日元/QALY，结果证明PCV-7疫苗具有成本效益；Kristin A等对比分析了不接种疫苗及接种三种疫苗的成本效果，认为相比于不接种疫苗，接种PCV-7的成本是$18224.39/QALY，PCV-10为$16664.37/QALY，PCV-13为$11463.61/QALY，敏感性分析显示结果对PCV-13的成本、急性中耳炎的效用和肺炎的发病率最为敏感；朱琳等研究结果显示当PCV-7作为二类疫苗时，接种率较低且疫苗价格较高，结果不具有成本效益，但若PCV-7作为一类疫苗时，研究预测共可获得2 223个生命年和2 004个质量调整生命年，平均11.8万元/QALY，据WHO推荐意见，其介于我国1倍至3倍的人均GDP间，认为具有成本效益且能大幅降低婴幼儿及成人发病率及死亡率；符一男等团队研究显示，免疫接种5年内，可避免11 793人死亡、获得42 265.49 QALYs。与不接种疫苗相比将PCV-7纳入国家免疫规划方案具有成本效果，若接种率进一步提高，还将产生更为显著的效益。

3 国内疫苗预防PDs的经济学研究趋势

肺炎球菌性疾病负担较重，每年有超过一百万儿童死于相关感染，其中2岁以下的婴幼儿感染风险最大，且随着国家全面放开二孩政策、抗生素耐藥性日趋严重，采用肺炎球菌疫苗预防PDs尤为必要和迫切。但是，肺炎球菌疫苗在我国仍属于第二类疫苗，尚未实施公费资助，注射成本相对较高，且接种率不高，还难以形成群体免疫屏障。此外，目前国内缺乏系统针对PCV-13的药物经济学相关评价，仍然缺少大样本量的多中心临床研究，评价方法较为单一，难以对其经济性和临床有效性开展更为准确的卫生经济学研究。但是随着国内专家学者对肺炎球菌性疾病的关注度逐渐上升，PCV疫苗也逐渐为更多的家庭所熟知，未来肺炎球菌性疾病疫苗市场发展潜力巨大，吸引更多医药企业创新研发相关疫苗，也将吸引更多的研究者重视其药物经济学研究。

参考文献

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