子痫前期病因学研究进展

魏风云　王悦华　魏晨　郭红宇

【摘要】 子痫前期是妊娠常见并发症，是导致全球孕产妇和围生儿发病率及病死率增高的主要原因，其发病机制仍未阐明，但已形成了多种学说，如胎盘浅着床学说、遗传学说、免疫学说。现就目前研究进展的热点做一综述，为相关的研究学者和临床医生提供参考。

【关键词】 子痫前期； 病因学

【Abstract】 Pre-eclampsia is a relatively common complication of pregnancy and the main cause of the higher incidence of global maternal and perinatal infants morbidity and mortality.The pathogenesis of preeclampsia has not been clarified，but many theories have been formed， such as placental shallow implantation，genetics，immunology.A summary of the hot spots of current research progress could provide a reference for the relevant scholars and clinicians.

【Key words】 Pre-eclampsia； Etiology

First-authors address：The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.039

子痫前期（Pre-eclampsia，PE）是妊娠妇女特有的严重并发症。PE常发生在妊娠20周后，以高血压、蛋白尿和水肿为主要症状，伴或不伴有多器官的损害。同时，可导致胎儿宫内生长发育迟缓，严重时可导致围生儿死亡。随着我国二胎政策的放开，高龄孕妇数量增加，子痫前期发病率有明显升高。研究子痫前期发生的机制，寻找有效的预防子痫前期的方法，对于防治高危妊娠具有重要意义。

PE的临床症状也可能在分娩后发生，在5～15年后，患者及其子女患PE、心血管并发症和死于脑血管病的风险增大[1]。根据PE的严重程度可分为轻度子痫前期和重度子痫前期，轻度子痫前期的诊断标准为：收缩压>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压>90 mm Hg，尿蛋白≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白≥30 mg/dL；重度子痫前期的诊断标准为：收縮压>160 mm Hg或舒张压>110 mm Hg，尿蛋白≥2.0 g/24 h。按照时间分类，以34周为界分为早发型子痫前期和晚发型子痫前期[2]，发病越早，危害越大，其预后也越差。流行学资料显示，患子痫前期的患者组在妊娠后心脑血管疾病的患病率明显高于正常妊娠组。其中，早发型子痫前期主要通过影响胎盘造成母体和胎儿的改变，被称为“胎盘源性”疾病，而晚发型子痫前期主要影响母体健康状态，造成母体多器官损害，被称为“母源性”疾病。国外也有学者以32周为界区分早发型子痫前期和晚发型子痫前期。

关于子痫前期的研究很多，但都还未能解释其明确病因和发病机制。其危险因素也较多，包括妊娠年龄、妊娠次数、妊娠前患有血管疾病、肾病、糖脂代谢异常、超重、APS、SLE、风湿免疫性疾病、既往子痫前期病史、营养不良、维生素D缺乏、母体精神状态和环境气候等[3-4]。另外，妊娠期间吸烟虽然会增加胎盘早剥和前置胎盘风险，但会降低子痫前期的风险[5]。近来，有研究学者提出，当机体对妊娠诱发的交感神经过度兴奋不能很好代偿时，也会诱发子痫前期[6]。关于PE的基因研究也越来越多，不同的基因在妊娠期妇女胎盘组织中有不同程度的表达。其中，BMPR2、高甲基化SIM2基因可能与PE的发生发展呈正相关[7-8]。GATAD1的表达与子痫前期的发生发展呈负相关[9]。同时，通过对子痫前期的发病机理的研究，发现其生理过程与自然流产之间存在许多相似之处，有研究报告表明自然流产与子痫前期患者携带者相同的易感基因有关。

子痫前期可导致母体血管内皮细胞功能障碍、子宫螺旋动脉重铸不良和胎盘浅着床，从而影响母体和胎儿的健康状态。在此过程中，预先存在于母体的有助于胎盘物质释放的炎症因子、抗血管生成因子进入母体循环。这些物质可直接或间接地对终末器官（包括肾脏、肝脏和大脑）的内皮细胞造成损害，产生活性氧，促进细胞因子的释放，在已受损的内皮细胞处形成血栓，造成器官损害[11]。

1 血管内皮功能障碍

血管内皮功能的障碍不仅可以造成胎盘螺旋动脉重铸不足，还会影响肾小球血管内皮的增生，造成循环系统损害，引起肾功能不全、肾功能衰竭甚至全身弥漫性血管内凝血（DIC）。关于PE患者在妊娠后患心脑血管疾病的风险问题，有动物实验模型实验表明，PE会引起血管生理的变化，从而增强对血管的损伤[10]。亦有研究表明，子痫前期患者的一些胎盘因素（抗血管生成因子、微粒、游离核酸等）会被释放血液中，损害血管内皮细胞的分泌能力和血管平滑肌细胞的收缩和舒张反应[11]。

1.1 血管内皮生长因子与子痫前期

1.1.1 血管生长因子 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种参与血管生长的二聚糖蛋白，在mRNA的剪切下，可有不同的长度。它与存在于血管内皮细胞上的VEGF家族受体血管内皮细胞的酪氨酸酶受体（Flt-1，VEGFR-1）和KDR（VEGFR-2）结合。VEGF主要作用于VEGFR-2以影响内皮细胞。其次，在血管生长因子的作用下，内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）可迁移到损伤部位，分化为成熟的内皮细胞，修复损伤血管。有学者指出，在PE患者体内EPCs的数量和功能发生异常，受炎症因子影响，EPCs增殖、迁移和分化的能力减弱，补充和修复受损内皮细胞的功能相应减弱，可影响PE的发生、发展[12]。提示孕妇体内VEGF的水平降低，会影响子宫螺旋动脉的重铸，进而造成子痫前期。

胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）属于VEGF家族，由合体滋养层细胞合成，与位于滋养层细胞和血管内皮的生长因子受体结合，促进血管生成，同时还能通过抑制滋养细胞的凋亡，保护胎盘[13]。其本身对正常机体的生长发育不产生作用，但能促进机体在病理状态下的血管增生，促进内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增生。近年来，随着肿瘤血管生成抑制剂的研究越来越多，PLGF成为肿瘤治疗的新靶点，抗PLGF抗体可以抑制肿瘤血管的增生和肿瘤的轉移，并不损伤正常组织。正常妊娠期间，胎盘释放大量的PLGF，其水平从妊娠早期开始升高，妊娠15周后开始大幅增高，在妊娠后期（28周后）开始下降，因此，PLGF在诊断早发型子痫前期时的敏感性和特异性较高。同时，有学者提出猜想，血清中的PLGF和胎盘中的PLGF对子痫前期的发生有各自的作用途径，并且彼此相关。目前，PIGF与其他指标的联合应用检测子痫前期是当前的研究热门，于2016年有人就550多名妊娠期为24～37周的妇女进行了一项前瞻性研究，指出血清中PLGF与sFlt的比值低于38的妊娠期女性患PE的可能性明显增大[14]。同年，有学者对PLGF和子宫螺旋动脉搏动指数（PI）联合预测早发型子痫前期做了统计分析，结果显示，PLGF联合PI的灵敏度为86.7%，特异度为86.2%，其灵敏度和特异度较好，可作为临床上的参考指标[15]。

1.1.2 抗血管生长因子 抗血管生长因子由胎盘进入母体的循环系统，影响血管的正常功能。可溶性的血管内皮生长因子受体（sFlt-1或sVEGFR-1）可以通过阻止内皮细胞形成和抑制血管扩张作用来抑制VEGF和PLGF活性。有动物实验表明大鼠体内过量的sFlt-1可以诱发类似子痫前期的临床表现。2015年，Szalai[16]等通过研究子痫前期的小鼠模型，表明sFlt-1-e15a是子痫前期终端通路的中枢，可诱导妊娠综合征。同时，早发型子痫前期孕妇在孕周晚期时的血清sFlt-1水平的变化和晚发型子痫前期孕妇相比更加明显，提示了早发型子痫前期和晚发型子痫前期的发病机制可能不同。可溶性CD105淋巴细胞抗原（soluble endoglin，sEng）是PE患者胎盘中的另一种抗血管生长因子。sEng同sFlt-1一样可诱导PE和肝功能障碍，限制胎儿生长，造成神经系统异常。严重子痫前期的患者体内的sEng比正常女性水平高出4倍。有学者认为，在PE患者体内，sEng与sFlt-1同时增加，根据它们在体内的功能和代谢途径，可认为它们之间存在协同作用，但还需进一步的研究来证明。

1.2 血管损伤和保护因素与子痫前期 引起血管内皮损伤的因素众多，比如低密度脂蛋白（LDL）、氧自由基、内皮微颗粒、同型半胱氨酸主要通过减少血管舒张因子（NO、PGI）的生成和增加血管紧张素的生成，促进血管的收缩、血栓的形成和平滑肌细胞的增殖以及内皮细胞的炎性反应。

1.2.1 脂代谢紊乱 胎儿的正常生长需要脂肪酸，此时，母体内的血脂升高。很多研究报告均指出子痫前期患者体内出现的脂代谢紊乱可能参与了子痫前期的发生发展。凝集素样低密度脂蛋白受体（LOX）可能通过诱导滋养细胞凋亡来参与子痫前期的发生。有研究指出了被oxLDL激活的LOX-1和随之生成的过氧亚硝酸可以破坏血脑屏障，导致癫痫和其他神经系统症状出现。oxLDL、LOX-1和过氧亚硝基阴离子水平的检测或可成为早发型子痫前期的预测指标[17]。FABP4作为一种脂肪细胞因子，表达于多种细胞，可调控脂类生成、降解和参与细胞内脂肪酸的转运与代谢。子痫前期患者体内的FABP4的表达增加，增强脂肪酸的转运，可改善由胎盘功能不足导致的胎儿营养不良和生长迟缓，但会引发母体的炎症紊乱和动脉粥样硬化等。

1.2.2 雌激素 妊娠期间，雌激素主要由胎盘产生，同时母体和胎儿的雄激素前体也可转化为雌激素。雌激素的异常产生可在PE症状中起作用，雌激素能够通过抑制一氧化氮合成酶的分解，促进NO的合成，减小RAAS系统的活性，使血管舒张。2013年，有研究结果表明子痫前期的特征是雌激素的异常合成、代谢，其异常代谢产物很可能与血管功能的改变有关[18]。多数情况下，雄激素与雌激素的作用相拮抗。2015年，有研究发现，雄激素水平升高的孕妇在妊娠早期和妊娠中期患子痫前期的可能性更大[19]。高雄激素水平可被认为是子痫前期的早期风险标志物，可能参与子痫前期的发生。

1.2.3 血栓和子痫前期 由于血管内皮的损害，PE患者体内血流动力学发生改变，易形成血栓，严重时可发生DIC。Roberge等[20]在研究中发现在妊娠16周后开始服用小剂量阿司匹林对轻度、重度子痫前期的患者和胎儿有影响，并指出早期应用阿司匹林预防子痫前期和胎儿生长受限的效果与剂量效应有关。

2 免疫因素与子痫前期

妊娠可看作是同种异体移植，妊娠时母体胎盘免疫耐受增强。当母体与胎儿之间的免疫平衡失调，异体的胚胎抗原就会被排斥，严重影响妊娠的过程和结果。PE可被分为两个阶段。第一阶段，早期滋养细胞侵入和螺旋动脉重塑不足，胎盘血供相应不足。滋养细胞浸润能力的不足可能是由滋养层细胞人类白细胞抗原-C（HLA-C）分子之间的相互作用、蜕膜自然杀伤细胞（NK）的异常作用、免疫调节细胞因子和生长因子的异常生成导致的。第二个阶段是母体综合征，其特征是全身炎性反应综合征。胎盘因氧化应激可导致脱落凋亡或坏死细胞碎片进入母体循环。正常妊娠时，母体主要以Th2细胞免疫耐受为主，而在PE患者则是以Th1细胞免疫排斥为主。有学者就T细胞进行研究，发现在PE患者的脐血中，Th1/Th2和Th17/Treg的比例改变，容易形成炎症反应[21]。提示在PE的预防和治疗上，应该重视对炎症反应的预防和控制。Panda等[22]学者就PE的流行病学研究和动物模型研究指出，免疫系统的过度激活在PE的发展中起关键作用。成熟的树突状细胞（DC）具有很强的抗原提呈能力，参与免疫清除，而未成熟的DC的抗原提呈能力较弱，参与免疫耐受。他们通过评估了30例PE患者和30例孕龄匹配的健康妊娠期女性的原发性树突状细胞的Toll受体的表达，发现从PE患者血清中成熟树突状细胞明显增多，指出PE患者体内增高的成熟树突状细胞水平促进了炎症反应的发生。这一免疫耐受的过程同自然流产的过程相似，有研究报告显示子痫前期与自然流产和免疫性疾病有着共同的易感基因，如HLA-G、STAT4等。Pabalan等[23]通过分析子痫前期和正常妊娠组的HLA-G基因多态性的表达得出结论，HLA-G14b I/D与PE之间有明显相关性。STAT基因rs10181656位点G等位基因是SLE等免疫性疾病的易感基因，李银广等[24]通过对比228例子痫前期患者与179例正常孕妇的STAT4基因rs10181656C/G位点的基因频率发现，STAT4基因rs1018165位点的多态性确实与子痫前期相关。

3 对子痫前期研究的展望

国外已有学者将PE诊断为综合征，而不是单一的疾病[25]。PE的一系列的病理生理变化相互影响，其主要变化和次要变化还不确定，因此在探究子痫前期的病因和发病机制的过程中，需要建立新的思维方式。动物模型作为研究疾病的一个途径，在近年来的研究中运用地越来越多，但诱导PE相关症状的动物模型的研究的进展仍有待观察。随着生化技术的发展，越来越多的基因相关性的研究报告出現，但因为基因的多态性和交叉作用，为明确子痫前期的遗传特性，尚需较多的研究样本和时间。临床研究者应将患者视作独立的个体，尽可能多的测量正常孕妇妊娠期和PE患者患病前后的相关指标，整理和分析健康孕妇和各型子痫前期的差异。同时，还需要大量的研究对象和偏倚更小的研究方法来分析子痫前期。我国子痫前期患者多却分散，全国各地、各级医院应当联合起来，按照严格的诊断标准记录患者信息，不能为增加病历数而放宽诊断标准，如此，才能更准确地推进子痫前期的研究进展。

参考文献

[1] Amaral L M，Cunningham M W Jr，Cornelius D C，et al.Preeclampsia：long-term consequences for vascular health[J].Vascular Health & Risk Management，2015，15：403-415.

[2] Tranquilli A L，Brown M A，Zeeman G G，et al.The definition of severe and early-onset preeclampsia.Statements from the international society for the study of hypertension in pregnancy （ISSHP）[J].Pregnancy Hypertension，2013，3（1）：44-47.

[3] Sween L K，Althouse A D，Roberts J M.Early-pregnancy percent body fat in relation to preeclampsia risk in obese women[J].American Journal of Obstetrics & Gynecology，2015，212（1）：84.e1-e7.

[4] Achkar M，Dodds L，Giguère Y，et al.Vitamin D status in early pregnancy and risk of preeclampsia[J].American Journal of Obstetrics & Gynecology，2015，212（4）：511.e1-e7.

[5] Mortensen J T，Thulstrup A M，Larsen H，et al.Smoking，sex of the offspring，and risk of placental abruption，placenta previa，and preeclampsia：a population-based cohort study[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica，2015，80（10）：894-898.

[6] Fischer T，Schobel H H，Andreae M，et al.Pregnancy-induced sympathetic overactivity：a precursor of preeclampsia[J].European Journal of Clinical Investigation，2015，34（6）：443-448.

[7]杨艳，刘恩令，任书霞，等.子痫前期患者胎盘组织中BMPR2的表达及其临床意义[J].现代妇产科进展，2018，27（1）：6-8，13.

[8]石丽叶，邬晋芳，张欣，等.子痫前期孕妇外周血浆中高甲基化SIM2基因的含量变化[J].实用妇产科杂志，2016，32（11）：850-853.

[9]马小玲，刘锦辉，程文俊.GATAD1在子痫前期中的表达及其意义[J].南京医科大学学报：自然科学版，2017，37（12）：1622-1624.

[10] Pruthi D，Khankin E V，Blanton R M，et al.Exposure to experimental preeclampsia in mice enhances the vascular response to future injury[J].Hypertension，2015，65（4）：863-870.

[11] Goulopoulou S，Davidge S T.Molecular mechanisms of maternal vascular dysfunction in preeclampsia[J].Trends in Molecular Medicine，2015，21（2）：88-97.

[12]张美华，王谢桐.内皮祖细胞在子痫前期发生中的作用[J].国际妇产科学杂志，2017，44（6）：614-617.

[13] Arroyo J，Price M，Straszewski-Chavez S，et al.XIAP protein is induced by placenta growth factor （PLGF） and decreased during preeclampsia in trophoblast cells[J].Systems Biology in Reproductive Medicine，2014，60（5）：263-273.

[14] Zeisler H，Hund M，Verlohren S.The sFlt-1：PLGF ratio in women with suspected preeclampsia[J].The New England journal of medicine，2016，374（18）：1785.

[15]韩清，王英华，薛亚丽，等.子宫螺旋动脉血流参数与孕妇血清胎盘生长因子对早发型子痫前期预测[J].中国超声医学杂志，2016，32（2）：153-156.

[16] Szalai G，Romero R，Chaiworapongsa T，et al.Full-Length human placental sFlt-1-e15a Isoform induces distinct maternal phenotypes of preeclampsia in mice[J].PLoS One，2015，10（4）：e0119547.

[17] Schreurs M P，Hubel C A，Bernstein I M，et al.Increased oxidized low-density lipoprotein causes blood-brain barrier disruption in early-onset preeclampsia through LOX-1[J].Faseb Journal，2013，27（3）：1254-1263.

[18] Jobe S O，Tyler C T，Magness R R.Aberrant synthesis，metabolism，and plasma accumulation of circulating estrogens and estrogen metabolites in preeclampsia implications for vascular dysfunction[J].Hypertension，2013，61（2）：480-487.

[19] Carlsen S M，Romundstad P，Jacobsen G.Early second-trimester maternal hyperandrogenemia and subsequent preeclampsia：a prospective study[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica，2015，84（2）：117-121.

[20] Roberge S，Nicolaides K，Demers S，et al.The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction：systematic review and meta-analysis[J].American Journal of Obstetrics & Gynecology，2016，216（2）：110-120.

[21] Vargasrojas M I，Solleirovillavicencio H，Sotovega E.Th1，Th2，Th17 and Treg levels in umbilical cord blood in preeclampsia[J].The Journal of Maternal-fetal & Neonatal Medicine，2016，29（10）：1642-1645.

[22] Panda B，Panda A，Ueda I，et al.Dendritic cells in the circulation of women with preeclampsia demonstrate a pro-inflammatory bias secondary to dysregulation of TLR receptors[J].Journal of Reproductive Immunology，2012，94（2）：210-215.

[23] Pabalan N，Jarjanazi H，Sun C，et al.Meta-analysis of the human leukocyte antigen-G （HLA-G） 14 bp insertion/deletion polymorphism as a risk factor for preeclampsia[J].Tissue Antigens，2015，86（3）：186-194.

[24]李銀广，李珠玉，李婕，等.信号转导与转录激活因子4基因多态性与子痫前期的相关性研究[J].中山大学学报（医学科学版），2017，38（5）：705-709.

[25] Myatt L，Roberts J M.Preeclampsia：syndrome or disease？[J].Current Hypertension Reports，2015，17（11）：1-8.

（收稿日期：2018-05-08） （本文编辑：李莹莹）