银杏叶胶囊联合尼莫同片治疗脑小血管病性认知功能障碍48例临床观察

何昕

濮阳市安阳地区医院神经内科，河南 安阳 455000

脑小血管病(Cerebral small vessel diseases，CSVD)是指颅内微小动脉病变所致脑缺血或出血性损害，小动脉位于脑血液循环的末梢，其损失诱发的病变在早期临床症状表现不明显，随着病情延长会逐渐造成认知功能减退[1]。由于脑小血管病所致认知障碍发病较为隐匿，但一旦发展为血管性痴呆将不可逆转，故及早发现CSVD患者的认知功能障碍并尽早干预显得极为重要[2]。目前临床对脑小血管病所致认知障碍尚缺乏特效治疗方法和药物，其治疗难度及病程后期的不可逆性对患者的生活质量构成了严重影响[3]。

中医药在治疗脑小血管病及其引起的认知功能障碍上疗效确切，然而对中医药治疗CSVD致认知功能障碍的临床研究尚处于探讨阶段[2]。周桂娟等[4]采取口服银杏叶胶囊干预CSVD认知功能障碍患者，运用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行评分，且观察了其安全性，结果发现银杏叶胶囊对CSVD所致认知功能障碍疗效确切，安全性好。本研究在常规西医基础上给予银杏叶胶囊，采取简明精神状态量表(MMSE)[5]和MoCA[6]评价其对患者认知功能障碍的改善作用，对治疗效果进行统计分析，且对其可能作用途径进行初步探讨。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月因CSVD致认知功能障碍患者96例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各48例。治疗组：男27例，女21例；年龄59～70岁，平均(65.79±7.91)岁；病程5～9月，平均(7.26±1.05)月；伴高血压15例，糖尿病10例；文化程度：小学5例，中学23例，高中及以上20例。对照组：男29例，女19例；年龄56～70岁，平均(65.27±7.67)岁；病程4～11月，平均(7.68±1.17)月；伴高血压17例，糖尿病9例；文化程度：小学7例，中学22例，高中及以上19例。2组基本资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 CSVD诊断标准 根据《脑小血管病的诊治专家共识》[7]拟定。①磁共振成像(MRI)证实存在CSVD，腔隙性脑梗死数量≥1个，直径2～15 mm。②MRI血管成像显示：不包括皮质下和分水岭梗死，无＞15 mm病灶，无颅内大动脉闭塞。③颈部血管超声未显示颈动脉狭窄。④存在脑血管病危险因素，如高血压、糖尿病、冠心病等。⑤视、听能力能配合检查。1.3 认知障碍诊断标准 参照MMSE和MoCA评分判定，MMSE评分内容有定向力、注意力和计算力、记忆力、回忆能力和语言能力，分值0～30分，＜25分为认知障碍；MoCA评分内容有视空间与执行能力、注意力、语言表达、命名、延迟回忆、抽象思维、定向力，分值0～30分，＜26分为认知障碍。

1.4 瘀血阻络证辨证标准 根据《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[8]拟定。记忆差或易遗忘，神情烦躁，面部微红或潮红，头晕或有目眩，耳鸣，目干涩，口苦咽干，筋惕肉跳，舌质红、苔黄，脉弦滑或细数。

1.5 纳入标准 ①符合CSVD认知功能障碍诊断。②符合瘀血阻络证诊断。③年龄50～70岁。④小学及以上文化程度。⑤意识清楚，能配合治疗。⑥患者或患者家属签署知情协议。

1.6 排除标准 ①伴心、肝、肾等严重功能不全。②头部外伤或其他所致认知障碍疾病者。③合并老年痴呆者。④既往滥用精神类药物者。⑤体质过敏者。

2 治疗方法

2.1 基础治疗 依据《脑小血管病的诊治专家共识》[7]予常规对症治疗，伴高血压、糖尿病者予调压、降糖药物。2组均进行基础治疗。

2.2 对照组 口服尼膜同片(拜耳医药保健有限公司，国药准字2000H0031)，每次30 mg，每天3次。

2.3 治疗组 在对照组基础上口服银杏叶胶囊(杭州康恩贝制药有限公司，国药准字Z20063069)，每天3次，每次2粒。

2组连续治疗3个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①MMSE和MoCA评分：MMSE评分内容有定向力、注意力和计算力、记忆力、回忆能力和语言能力，分值0～30分，＜25分为认知障碍；MoCA评分内容有执行与视空间功能、注意力、语言表达、命名、延迟回忆、抽象思维、定向力，分值0～30分，＜26分为认知障碍。②瘀血阻络证症状评分：依据《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[8]中血管性痴呆中医辨证量表拟定。评定记忆(近事遗忘2分、远事遗忘3分)、疼痛(痛处不移4分、痛如针刺6分)、爪甲(色暗3分、青紫5分)、面色(脸下青黑2分、口唇紫暗4分、口唇紫暗且面色晦暗6分)、舌质(舌下脉络瘀张青紫3分、舌紫暗4分、有瘀点5分、有瘀斑6分、青紫7分)，分别在治疗前后评分，分值越高说明症状越重。③检测血清中同型半胱氨酸(Hcy)水平。样本收集：空腹下抽取患者外周血约3 mL左右，室温常规离心15 min，存储在-20℃冰箱，采取酶联免疫吸附法(Elisa)在治疗前及治疗后6周、12周测定。

3.2 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件分析处理数据，计量资料以(±s)表示，数据均符合正态分布采取t检验；计数资料以百分率(%)表示，进行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 依据《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[8]拟定。临床基本控制：疗效指数≥85%。显著进步：疗效指数≥50%但＜85%。进步：疗效指数≥20%但＜50%。无变化：疗效指数＜20%。认知功能(MMSE评分)改善疗效：疗效指数=(治疗后积分-治疗前积分)/治疗前积分×100%。总有效率=(临床基本控制+显著进步+进步)例数/总例数×100%。

4.2 2组临床疗效比较 见表1。治疗组的总有效率为93.75%，显著高于对照组75.00%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

4.3 2组MMSE、MoCA及瘀血阻络证症状评分比较 见表2。治疗后，2组MMSE和MoCA评分显著升高，瘀血阻络证症状评分显著减少，差异均有统计学意义(P＜0.01)。治疗后，治疗组MMSE和MoCA评分显著高于对照组，瘀血阻络证症状评分显著低于对照组(P＜0.01)。

表22组MMSE、MoCA及瘀血阻络证症状评分比较(±s)分

表22组MMSE、MoCA及瘀血阻络证症状评分比较(±s)分

与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别对照组(n=48)治疗组(n=48)时 间治疗前治疗后治疗前治疗后M M SE 19.28±2.5324.69±3.31①19.15±2.4327.80±3.49①②M oCA 19.91±2.4025.77±3.25①20.01±2.6728.95±3.35①②瘀血阻络证症状评分16.09±1.927.23±0.98①16.19±1.965.41±0.62①②

4.4 2组血清中Hcy水平比较 见表3。治疗后，2组血清中Hcy水平明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.01)。治疗后6周和12周，治疗组血清中Hcy水平显著低于同期对照组(P＜0.01)。

表3 2组血清中Hcy水平比较(±s) μmol/L

表3 2组血清中Hcy水平比较(±s) μmol/L

与本组治疗前比较，①P＜0.01；治疗后，与同期对照组比较，②P＜0.01

组 别对照组治疗组n 治疗后4848治疗前25.75±3.2125.93±2.146周22.53±2.89①19.36±2.26①②12周18.67±2.21①15.58±1.96①②

5 讨论

根据CSVD的症状特点可将其归为中医学的痴呆病范畴，中医学认为其病位在脑，与心等脏腑关系密切。脑由精髓汇聚而成，其性纯正无邪，在气血滋养、精髓充实下脑可起到元神之府的功能。《医林改错·脑髓说》记载：“灵机记性在脑者，因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者化而为髓，由脊骨上行入脑，名曰脑髓。盛脑髓者，名曰髓海。”人至老年脏腑虚衰，阴阳气血亏损，气血虚弱则运行不利，因虚可致瘀，血液瘀滞，以致瘀阻心脑。《血证论·瘀血》曰：“又凡心有瘀血，亦令健忘，……血在上则浊蔽而不明矣。”瘀血停滞，阻于脉络，神明失养，导致痴呆。脑小血管多类似于中医的络脉，络病具有“易滞易瘀”“易积成形”的病机特点，与CSVD所致的认知功能障碍的起病隐匿、病程绵延等临床特征相似较多。现代医学认为，CSVD导致认知功能障碍的主要机制有[4]：第一，单一小动脉阻塞引起散在的腔隙性梗死，皮层下白质受损；第二，小动脉狭窄和低灌注同时累及多支血管，引起两个或多个动脉的边缘带缺血，侧脑室旁和深部白质受损。因此，从CSVD的发生发展到恶化，瘀血阻滞脉络贯穿其始终[9]。

银杏叶胶囊的主要成分是银杏叶提取物，具有活血化瘀、通脉舒络、化浊降脂之功效。现代药理学研究证实，银杏叶提取物可选择性抵抗血小板活化因子，改善血液流变学及降低血液黏稠度，抑制血栓形成[10]；同时银杏叶提取物在抗氧化、清除自由基、抗炎以及调节血脂方面起到重要作用[11]。研究发现，银杏叶胶囊能改善老年轻度认知功能障碍，减少痴呆发生率，且具有较好的安全性[12]。文献报道银杏叶提取物注射液辅助西医常规措施可改善血管性痴呆患者的认知能力，而促进脑血流动力、改善血管内皮功能以及抗氧化和自由基损伤可能是其作用机制之一[13]。

本研究数据显示：治疗后，治疗组MMSE和MoCA评分显著高于对照组，瘀血阻络证症状(记忆差或易遗忘，神情烦躁，面部微红或潮红，头晕或有目眩，耳鸣，目干涩，口苦咽干，筋惕肉跳)评分显著低于对照组(P＜0.01)；疗效分析发现，治疗组的总有效率为93.75%，显著高于对照组75%(P＜0.05)。因此银杏叶胶囊辅助常规西医治疗CSVD认知功能障碍瘀血阻络证疗效明显，且优于单纯西医干预。

Hcy是蛋白质的中间产物，高含量的Hcy聚集在体内可使血管内膜粗糙、增厚、斑块形成，导致管腔狭窄及堵塞管腔[14]。Hcy作为含硫基氨基酸，在神经亚临床状态下其含量明显增加，机体Hcy水平显著增加可通过氧化应激、细胞毒作用等损害微血管内皮细胞及促进血栓形成，加重神经病变[15]。因此，Hcy可能通过引发血管性损害和神经毒性作用两大途径，促进CSVD认知功能障碍的发生发展[16]。本研究显示：治疗后6周和12周，治疗组血清中Hcy水平显著低于对照组同期水平(P＜0.01)，说明了在治疗CSVD认知功能障碍过程中银杏叶胶囊可能通过降低Hcy水平，阻止其血管性损害和神经毒性途径，改善认知功能障碍。