羟考酮缓释片联合舒芬太尼静滴在重度癌痛治疗中的临床研究

张晓莉，李成彪

武威市人民医院肿瘤内科，甘肃武威 733000

疼痛是癌症病人最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。癌痛是一种常见的恶性肿瘤并发症，在晚期恶性肿瘤患者中，60%～80%的患者遭受癌痛的折磨，缓解癌痛不仅是临床治疗的关键，也是癌症患者的基本权利[1]。根据癌痛的规范化治疗推荐的口服给药、按时用药、按阶梯用药、个体化用药的相关原则，可使临床上90%癌痛患者的疼痛得到有效的缓解，但是临床上仍然有一部分晚期的、ECOG评分≥3分的重度癌痛患者，在服用强阿片类镇痛药物达到一定剂量后，出现了严重的便秘等不良反应，致使口服药物无法继续加量，然而疼痛持续存在，严重影响患者生活质量。该研究应用阿片类受体激动剂羟考酮缓释片联合舒芬太尼静滴治疗该类重度癌痛患者，获得了明显疗效。研究中收集自2015年3月—2017年3月在武威市人民医院肿瘤内科住院的重度癌痛患者84例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者均经临床病理及影像学检查证实为中晚期恶性肿瘤，NRS评分均≥7分，ECOG评分≥3分，预计生存期在3个月以上，阿片类药物已耐受，神志清楚，表达清晰，能够配合临床治疗与疗效评估。将84例患者采用单盲数字随机表法分为两组，每组42例。其中A组年龄25～80岁，平均(52.01±2.57)岁,B组年龄 22～78 岁，平均(51.23±2.24)岁；A 组男性 25例，女性17例；B组男性26例，女性16例；A组中消化道肿瘤26例，胸部肿瘤8例，其他8例，其中Ⅲ期20例，Ⅳ期22例；B组中消化道肿瘤27例，胸部肿瘤9例，其他6例，其中Ⅲ期18例，Ⅳ期24例。上述两组患者的一般情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。研究中所选病例已经过伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

1.2 排除标准

除外对该研究中药物过敏的患者，排除有严重合并症的患者（严重心、脑、肺、肝、肾功能不全者），排除有颅脑疾病而有可能导致中枢性呼吸抑制的患者，排除妊娠期及哺乳期妇女。

1.3 方法

A、B二组分别采用羟考酮缓释片滴定治疗，羟考酮缓释片（国药准字J20140125）联合舒芬太尼(国药准字H20054172)静滴治疗，方案如下：

1.3.1 羟考酮滴定方法 在原用药基础上逐步滴定，首次羟考酮缓释片服用剂量为10 mg，服药1 h后进行评估：如NRS＜4分则可继续观察；如NRS≥4分，则在首次剂量基础上增加50%口服，并在1 h后继续评估，如NRS≥4分，则继续按照50%的剂量递增，直至NRS＜4分，达到最佳维持剂量进行维持治疗[2]。最后计算达到维持剂量时48 h内羟考酮缓释片总量。

1.3.2 联合方法 先予以羟考酮缓释片10 mg口服，服药1 h后进行评估。如NRS降低至＜4分则继续观察；如NRS≥4分，则同时予以舒芬太尼静滴，初始剂量为10 μg/h，1 h后再次评估，如NRS降低至＜4分则继续观察；如NRS≥4分，则在羟考酮缓释片前一次使用剂量的基础上按照50%的剂量递增，1 h后再次评估，如NRS降低至＜4分则继续观察；如NRS≥4分，则在舒芬太尼前一次使用剂量上，按照50%的剂量递增舒芬太尼，如此循环直至确定最佳维持剂量。

1.4 观察指标

两组患者均在用药48 h后，统计每组患者在达到最佳维持剂量时的阿片类药物的增加剂量，把羟考酮缓释片与舒芬太尼所用剂量按照比例换算成吗啡剂量进行比较：换算原则为10 mg的羟考酮缓释片对应等效的20 mg即效吗啡片，静脉舒芬太尼10 μg镇痛等效10 mg吗啡；评价治疗前后患者的疼痛缓解状态、不良反应。

1.5 疗效标准

完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，轻度缓解(MR)，无效(NR)。计算总有效率=(CR+PR)/42×100.00%。

1.6 统计方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据统计分析，计数资料用[n（%）]表示，采用 χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疼痛缓解后增加的阿片类药物剂量比较

A 组 (66.23±4.56)mg/d，B 组 (55.24±2.18)mg/d，B组剂量较A组明显降低，差异有统计学意义(t=14.091 6，P＜0.05)。

2.2 镇痛疗效比较

B组总有效率比A组略高，但二组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。

表1 两组患者镇痛疗效比较[n（%）]

2.3 不良反应比较

B组的便秘发生率明显低于A组，二组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其余不良反应率在A、B二组中比较，均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者的不良反应比较[n（%）]

3 讨论

盐酸羟考酮缓释片作为一种强效阿片类半合成镇痛药物，广泛应用于国内外中重度癌痛患者[3-5]。羟考酮口服吸收良好，生物利用度为60%～87%。羟考酮的使用无极量限制，镇痛作用无封顶效应，仅受限于其不能耐受的不良反应[6]。文献报道[7]显示，在应用羟考酮缓释片后1 h内，有91.7%～93.1%的癌痛患者可获得疼痛控制。但控释相的存在可导致羟考酮在体内的代谢时间延长，在滴定治疗过程中由于用药剂量提升可能出现体内药物蓄积，增加不良反应发生风险。往往在重度癌痛患者的镇痛中，因药物剂量不断增加，而伴随不良反应的越来越重，继而出现患者因无法耐受严重不良反应而出现羟考酮缓释片剂量不足、镇痛效果不理想等问题。临床研究表明，以羟考酮缓释片作为背景，用药联合短效阿片类镇痛药治疗，不仅能够快速控制疼痛，还可缩短滴定治疗时间与滴定周期，减少医护工作量，提高患者的治疗依从性[8]。舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂，分布半衰期随着药物剂量增加在2～5 min到35～75 min不等，镇痛起效快,提高患者的治疗依从性[9-10]。该研究中，在治疗阿片类药物已耐受的重度癌痛患者时，A组采用羟考酮缓释片滴定治疗，B组采用羟考酮缓释片联合舒芬太尼静滴治疗，虽然两组在镇痛效果中无明显差异，但两组患者在疼痛缓解后增加的阿片类药物剂量和引起的便秘不良反应中有显著差异：药物剂量上A组 (66.23±4.56)mg/d，B组 (55.24±2.18)mg/d，B组剂量较A组明显降低，差异有统计学意义(t=14.091 6，P＜0.05)；在众多不良反应中除嗜睡乏力发生率略有增加外，其余均表现出降低的趋势，尤其以最常见的便秘不良反应最为显著（P=0.000）。庞华春等人[2]在《羟考酮缓释片联合吗啡片滴定方案治疗中、重度癌痛的临床研究》中可见单用羟考酮缓释片组便秘发生率为23.81%，羟考酮缓释片联合吗啡片滴定组为11.90%，均比该研究中羟考酮缓释片联合舒芬太尼静滴治疗组的便秘发生率（9.52%）为高。

综上所述，应用羟考酮缓释片及舒芬太尼静滴联合治疗阿片类药物已耐受、但疼痛持续存在的重度癌痛患者，能够有效的控制疼痛，不但减少用药剂量，而且减轻了不良反应，值得临床推广应用。