快速康复外科理念在胰十二指肠切除术围手术期中应用疗效的Meta分析

肖文海，杨政伟，陈静

（重庆市大足区中医院 普通外科，重庆 402360）

胰十二指肠切除术（Whipple procedure）是胰腺外科手术中难度最大的一种，其操作复杂、技术要求高、住院时间长且并发症最多的一种手术[1]，如何能使患者在短期内康复是目前研究的热点。快速康复外科理念（enhanced recovery after surgery，ERAS）最早由丹麦外科医生Kehlet等[2]提出，指采用一系列具有循证医学证据的围手术期处置方式，减少手术患者生理及心理的创伤和应激反应，从而达到快速康复、改善术后生活质量的目的。近年来ERAS理念在国内外得到快速发展及应用，大量的临床对照试验和随机对照试验证实采用ERAS理念均能获得满意结果，但仍有许多学者[3-6]在Whipple围手术期实施ERAS过程中存在着争论。本研究通过对ERAS理念与传统理念应用于胰十二指肠切除术的相关文献进行Meta分析，以期为临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、OVID、The Cochrane Library（2018年01期）、知网、维普、万方等数据库，收集所有关于ERAS理念应用于胰十二指肠切除术的RCTs，检索时间从建库至2018年01月。为提高查全率，对相关文献的参考文献进行检索阅读。英文检索词包括：Fast Track、Fast Track Surgery、FTS、Enhance Recovery、Enhanced Recovery、 Multimodal Rehabilitation、ERAS、Enhanced Recovery After Surgery、Accelerated Recovery From Surgery、Pancreatoduodenectomy、PD、Whipple等，中文检索词包括：快速康复外科、加速康复外科、胰十二指肠切除术等。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：⑴ 研究类型为随机对照试验（RCT）和临床对照试验（CCT），文种不限；⑵ 研究对象均实施胰十二指肠切除术；⑶ 干预措施为ERAS理念与传统理念；⑷ 结局指标：术后住院时间、术后并发症发生率、术后首次排气（便）时间、胰瘘、胆瘘、上消化道排空障碍、院内病死率、再入院率。排除标准：⑴ 同一团队重复发表的文献；⑵ 无法提取数据或未找到全文的文献。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名评价者独立阅读文献标题、摘要及全文，筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏移风险，并交叉核对，遇到分歧双方讨论解决或寻求第三方意见解决，缺乏的数据尽量与原作者联系以补充。提取内容包括：⑴ 纳入文献的基本信息。包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、干预措施等。⑵ 研究类型以及偏倚分析评价的关键要素。⑶ 所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入文献质量的评价

设计类型为随机对照试验的研究采用Cochrane RCT质量评价标准进行评价；设计类型为临床病例对照的研究采用NOS文献质量评价量表进行评价。

1.5 统计学处理

1.5.1 异质性检验及效应值 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先采用χ2检验（检验水准：α=0.1）进行异质性检验，若P≥0.1，I2＜50%，表明纳入研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析，若各研究之间存在异质性，在排除明显异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，对有明显异质性的研究则采用亚组分析或进行敏感性分析，或只行描述性分析。二分类变量选择相对危险度（RR）及其95%CI作为合并统计量；连续性变量选择均数差（MD或WMD）及其95%CI作为合并统计量。Meta分析的检验水准为α=0.05。

1.5.2 敏感性分析 对异质性检验中P＜0.10，I2≥50%的结果采用固定效应模型与随机效应模型转换的方法进行敏感性分析。

1.5.3 发表偏倚评估 对纳入研究数量超过10个的结局指标采用漏斗图形评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献纳入结果及质量评价

电子数据库共检索出文献107篇，其他资源检索出0篇，经逐层筛选后，最终纳入15篇文献[7-21]，共2 185例患者，文献筛选流程及结果见图1。15篇文献中8篇为英文[7-14]，7篇为中文[15-21]，4篇为 RCT[16-18,20]， 余为 CCT[7-15,19,21]。 纳 入文 献 质 量评分和基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening process

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术后住院时间 13 篇文献[7-16,19-21]报道了术后住院时间，其中CCT有11篇，RCT有2篇，共纳入病例1 831例，ERAS组871例，非ERAS组960例。Meta分析结果显示，纳入研究具有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=70%）。采用随机效应模型，总体结果显示，两组术后住院时间差异 有 统计 学 意 义（MD=-4.38，95%CI=-4.73～-4.04，P＜0.000 01）；CCT 组结果显示，两组术后住院时间差异有统计学意义（MD=-4.67，95%CI=-5.18～-4.16，P＜0.000 01）；RCT 组结果显示，两组术后住院时间差异有统计学意义（MD=-3.92，95%CI=-4.11～-3.73，P＜0.000 01）（图 2）。

图2 两组术后住院时间的比较Figure 2 Comparison of the length of postoperative hospital stay between the two groups

2.2.2 术后总并发症发生率 11篇文献[7,10-12,14-20]报道了术后总并发症发生率，其中CCT有7篇，RCT有4篇， 共 纳入病例1 569例，ERAS组 788例，非ERAS组781例。Meta分析结果显示，纳入研究无统计学异质性（P=0.10，I2=38%）。采用固定效应模型，总体结果显示，两组术后总并发症发生率差异有统计学意义（RR=0.66，95%CI=0.57～0.75，P＜0.000 01）；CCT组 结 果 表 明：两组术后总并发症发生率差异有统计学意义（RR=0.67，95%CI=0.58～0.77，P＜0.000 01）；RCT组结果表明：两组术后总并发症发生率差异亦有统计学意义（RR=0.59，95%CI=0.39～0.90，P=0.01）（图3）。

2.2.3 术后首次排气（便）时间 8 篇文献[7,12,14-16,19-21]报道了术后住院时间，其中CCT有6篇，RCT有2篇，共纳入病例1 161例，ERAS组596例，非ERAS组565例。Meta分析结果显示，纳入研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%）。采用随机效应模型，总体结果显示，两组术后首次排气（便）时间差异有统计学意义（MD=-1.34，95%CI=-2.33～-0.35，P=0.008）；CCT组结果显示，两组术后首次排气（便）时间差异有统计学意义（MD=-0.81，95%CI=-1.44～-0.18，P=0.01）；RCT组结果显示，两组术后首次排气（便）时间差异有统计学意义（MD=-2.85，95%CI=-4.51～-1.18，P=0.000 8）（图 4）。

图3 两组术后总并发症发生率的比较Figure 3 Comparison of the incidence of postoperative complication between the two groups

图4 两组术后首次排气（便）时间的比较Figure 4 Comparison of the time to first flatus (defecation) between the two groups

2.2.4 术后胰瘘发生率 12篇文献[7-10,12-14,16-19,21]报道了术后胰瘘发生率，其中CCT有9篇，RCT有3篇，共纳入病例2 019例，ERAS组954例，非 ERAS组 1 065例。Meta分析结果显示，纳入研究无统计学异质性（P=0.15，I2=30%）。采用固定效应模型，总体结果显示，两组术后胰瘘发生率差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI=0.79～1.16，P=0.66）；CCT组结果显示，两组术后胰瘘发生率差异无统计学意义（RR=1.03，95%CI=0.84～1.26，P=0.77）；RCT组结果显示，两组术后胰瘘发生率差异有统计学意义（RR=0.42，95%CI=0.19～0.96，P=0.04）（图 5）。

图5 两组术后胰瘘发生率的比较Figure 5 Comparison of the incidence of postoperative pancreatic fistula between the two groups

2.2.5 术 后 胆 瘘 发 生 率 8 篇 文 献[9-10,13-14,16,18-19,21]报道了术后胆瘘发生率，其中CCT有6篇，RCT有2篇，共纳入病例1 715例，ERAS组831例，非ERAS组884例。Meta分析结果显示，纳入研究无统计学异质性（P=0.48，I2=0%）。采用固定效应模型，总体结果显示，两组术后胆瘘发生率差异无统计学意义（RR=0.86，95%CI=0.47～1.57，P=0.63）；CCT组结果显示，两组术后胆瘘发生率差异无统计学意义（RR=0.95，95%CI=0.49～1.81，P=0.87）；RCT组结果显示，两组术后胆瘘发生率差异无统计学意义（RR=0.50，95%CI=0.09～2.70，P=0.42）（图 6）。

2.2.6 术后胃排空障碍 8 篇文献[7-10,12-13,16,19]报道了术后胃排空障碍，其中CCT有7篇，RCT有1篇，共纳入病例 1 468例，ERAS组 680例，非ERAS组788例。Meta分析结果显示，纳入研究存在统计学异质性（P=0.0008，I2=72%）。采用随机效应模型，总体结果显示，两组术后胃排空障碍差异无统计学意义（RR=0.53，95%CI=0.25～1.10，P=0.09）；CCT组结果显示，两组术后胃排空障碍差异无统计学意义（RR=0.56，95%CI=0.24～1.27，P=0.16）；RCT组结果显示，两组术后胃排空障碍差异无统计学意义（RR=0.33，95%CI=0.09～1.17，P=0.09）（图 7）。

2.2.7 院内病死率 7 篇文献[9-10,12-14,17,19]报道了院内病死率，其中CCT有6篇，RCT有1篇，共纳入病例1 317例，ERAS组622例，非ERAS组695例。Meta分析结果显示，纳入研究无统计学异质性（P=0.83，I2=0%）。采用固定效应模型，总体结果显示，两组院内病死率差异无统计学意义（RR=0.80，95%CI=0.41～1.53，P=0.50）；CCT 组结果显示，两组院内病死率差异无统计学意义（RR=0.82，95%CI=0.42～1.60，P=0.56）；RCT 组结果显示，两组院内病死率差异无统计学意义（RR=0.50，95%CI=0.03～9.85，P=0.65）（图 8）。

图6 两组术后胆瘘发生率的比较Figure 6 Comparison of the incidence of postoperative biliary fistula between the two groups

图7 两组术后胃排空障碍的比较Figure 7 Comparison of the incidence of postoperative delayed gastric emptying between the two groups

图8 两组院内病死率的比较Figure 8 Comparison of the in-hospital mortality between the two groups

2.2.8 再入院率 7篇文献[7-10,13-14,19]报道了再住院率，共纳入病例1 733例，ERAS组675例，非ERAS组758例。Meta分析结果显示，纳入研究具有统计学同质性（P=0.007，I2=66%）。采用随机效应模型，提示两组再入院率差异无统计学意义（RR=1.22，95%CI=0.51～2.92，P=0.65）（图 9）。

图9 两组再住院率的比较Figure 9 Comparison of the readmission rates between the two groups

2.3 敏感性分析与发表偏移

2.3.1 敏感性分析 本研究对异质性检验中P＜0.10，I2≥50%的结果（术后住院时间、术后首次排气（便）时间、术后胃排空障碍、再入院率）采用固定效应模型与随机效应模型装换的方法进行敏感性分析，结果显示各指标不同模型的Meta分析结果一致（表2）。

2.3.2 发表偏倚 对术后住院时间、术后胰瘘发生率这两个结局指标进行发表偏移分析看，纳入研究在图中左右分布不对称，提示可能存在发表偏移（图10）。

表2 敏感性分析结果Table 2 Sensitivity analysis

图10 两组术后住院时间的发表偏倚分析 A：术后住院时间；B：术后胰瘘发生率Figure 10 Analysis of publication bias A: Length of postoperative hospital stay; B: Incidence of postoperative pancreatic fistula

3 讨 论

ERAS围手术期处置方法包括：选择合适的患者、对患者进行术前健康教育、避免机械性肠道准备、避免过量输液、腹腔镜下微创手术、多种模式疼痛管理、早期下床活动、迅速恢复经口饮食等[2]。其核心是控制和减少患者围手术期应激反应，以加速术后康复为目的的治疗方案。快速康复理念能够成功应用需要临床医生、护理人员、麻醉医生、营养科医生、疼痛科医生乃至患者本人共同协作。但在临床实践中快速康复理念的最终目标并不是缩短住院时间、减少住院费用，而是以患者的较快较好康复、改善术后生活质量为目标。

Whipple手术一直以来是治疗胰腺头部肿瘤、十二指肠肿瘤、胆总管远端肿瘤的首选手术方式。虽然ERAS理念在原发性肝癌切除术、肝内胆管结石术、腹腔镜腹股沟疝修补术等多种普通外科手术中取得成功[22-25]，但对于Whipple手术的围手术期管理的应用仍比较保守。

ERAS能够减轻患者炎症反应，保护机体免疫功能，完善术前、术中、术后措施，能够显著缩短患者住院时间，与本研究得出的结论一致（P＜0.000 01）；术后早期进食和下床活动，可促进患者肠道肠功能恢复，肠道是人体重要的免疫器官，ERAS可加速肠功能的恢复，从而促进全身各脏器功能恢复，本次Meta分析得出的比较两组术后首次排气（便）时间（P=0.008）是有统计学差异的；并发症是影响术后恢复的重要因素，术后胰瘘是Whipple术后常见的主要危及生命的事件，本Meta分析中，在CCT和RCT组中计算得出的P值分别为0.77、0.04，结合文献中的数据分析，同时考虑到本次研究样本量较小的实际情况，因此还不能够完全说明ERAS组和非ERAS组的差异没有统计学意义，后续仍需进一步临床验证；在术后胆瘘发生率、术后胃排空障碍方面，ERAS组和非ERAS组之间的差异无统计学意义（P=0.63、P=0.09）。尽管有研究[26-27]指出Whipple手术后的病死率降低了5%，但术后并发症发生率却大大增加，本Meta分析结果显示：ERAS组患者术后总并发症发生率明显较非ERAS组患者降低（P＜0.000 01），并且患者术后病死率、再入院率等没有增加（P=0.5、P=0.65），说明在胰十二指肠切除术围手术期管理过程当中采用ERAS理念能有效减少患者术后总并发症发生率且不增加患者术后病死率和再入院率。

本研究存在以下局限性：⑴ 本次研究纳入的RCT数量较少，回顾性研究所占的比例较大；⑵ 纳入的研究中，ERAS组在每个研究中的实际措施并未标准化，存在较大的主观性，这对研究间的同质性影响可能较大。未来ERAS的发展方向是以不同的疾病为导向，制定特定疾病的ERAS临床路径，并从国家层面选择实施ERAS的试点医院和制定ERAS的实施指南，努力实现指南与专家共识的转化应用，实现外科、麻醉及护理等团队的多学科协作模式[28-30]。

现有证据表明，ERAS能缩短胰十二指肠切除术患者术后住院时间，加速患者术后肠功能恢复，同时降低术后总并发症的发生率，并且不增加患者术后病死率和再入院率，安全有效，值得临床推广。受纳入研究质量限制，上述结论尚需更多大样本、高质量的RCT进行验证。