溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染患者临床特点

林冠霞 黄伟峰 史美娜 徐桂华

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)发病机制尚不清楚,遗传、免疫、环境等单一或共同致病,多认为是遗传易感人群受环境影响,对免疫、非免疫系统激活,致使炎症反应出现,破坏肠黏膜屏障引起［1］。UC一般对直肠先累及,后慢慢往全结肠蔓延,易反复发作,其治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂等为主。受UC机体免疫功能低下、治疗药物特点(免疫抑制)影响,UC易继发或合并巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)感染［2］,且炎症本身是CMV感染易感因子［3］。近年来临床上UC合并CMV感染比例逐年增多,且CMV感染是加重UC病情或导致难治性UC发生的重要原因［4］。为此了解UC与CMV感染的关系,或UC合并CMV感染的临床特点,对制定相应的治疗方案,改善患者预后具有十分重要的意义。本研究对2013年1月至2017年10月收治的300例UC患者的相关资料进行回顾性分析,通过CMV感染与否分组探讨UC合并CMV感染的临床特点及结局,以为临床疾病诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 病例源于厦门大学附属第一医院消化内科2013年1月至2017年10月收治的UC患者。入选标准:(1)符合相关诊断标准［5］；(2)经结肠镜、黏膜病理学检查确诊；(3)CMV筛查；(4)相关资料完整。排除合并肠结核等其他感染性肠炎、遗传代谢性疾病、其他病原体感染、随访时间不超过3个月、相关资料不全等患者。共入组UC患者300例。根据合并CMV感染与否分组,合并CMV感染80例者为观察组,未合并CMV感染者220例为对照组。本研究经医院伦理委员会批准,患者均知情并签署同意书。

1.2 CMV感染判定标准［6］300例患者入院均进行CMV筛查:(1)外周血中CMV抗原阳性的白细胞计数(White blood cell count,WBC)在5个/(5×104个)以上；(2)CMV免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)1.0IU/ml及以上,或CMV DNA 500拷贝/ml以上；(3)肠道组织苏木素伊红染色显示“牛眼征”,或细胞核内显示经透明带包绕之包涵体(见图1a),或免疫组化显示CMV抗原阳性(见图1b)。3项中满足一项则判断为CMV感染。

图1 肠道组织HE及免疫组化染色a.Hematoxylin-eosin staining of intestinal tissues×40 shows inclusion body of CMV；b.Immunohistochemical staining×140 shows positive antigen of CMVFig.1 HE and imunohistochemical staining of intestinal tissues

1.3 临床资料 对观察组与对照组患者基本信息(年龄、性别)、疾病特点(病程、部位、程度、类型、既往治疗用药情况)、临床症状(如发热、腹痛),实验室指标［如WBC、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、血小板计数(platelet count,PLT)、超敏 C反应蛋白(hypersensitivity C reactive protein,hs-CRP)、血细胞沉降率(blood sedimentation rate,BSR)］,结肠镜检查结果,入院后治疗情况(手术治疗、药物治疗)及结局等进行整理分析。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件处理,计数资料以%表示,进行χ2检验；符合正态分布的计量资料以表示,组间进行独立样本t检验,非正态分布者以中位数(下四分位数,上四分位数)表示,组间进行Mann-Whitney U检验；p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病特点 观察组病程明显短于对照组,重度患者比例明显大于对照组,既往糖皮质激素、免疫抑制剂使用率均明显高于对照组,糖皮质激素依赖、糖皮质激素抵抗比例均明显大于对照组,差异有统计学意义(p＜0.05)；两组性别、年龄、疾病部位差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 临床特征 观察组发热、腹痛、体质量下降症状比例均明显大于对照组(p＜0.05),观察组Hb、ALB、hs-CRP水平均明显低于对照组,BSR明显高于对照组,差异有统计学意义(p＜0.05)；观察组结肠镜下显示溃疡率明显高于对照组,发病后糖皮质激素、免疫抑制剂用药率均明显高于对照组,差异有统计学意义(p＜0.05)。见表2。

2.3 结局 观察组患者经抗病毒、糖皮质激素等对症治疗后好转44例,好转率55.00%；对照组患者经对症治疗后好转175例,好转率79.55%。观察组好转率明显低于对照组(χ2＝17.933,P＝0.000)。

表1 两组患者疾病程、部位、程度、类型、既往治疗用药情况比较Tab.1 Comparison of course of disease,location,degree,type,medication in the past between the two groups

3 讨论

CMV为人类疱疹病毒β亚科成员之一,由衣壳蛋白、包膜糖蛋白及被膜蛋白包绕双链DNA核心构成,病毒体结构较大,可通过唾液、血液、精液等体液接触传播［7］。CMV感染后会导致结肠炎、肺炎等严重并发症发生,但对免疫功能正常人体来说,CMV感染通常难以引发结肠炎［8］。近年来流行病学调查发现,意大利活动性UC人群中CMV感染率高达32.90%［9］,而亚洲 UC人群中CMV感染率43.10%［10］。本研究UC患者中CMV感染率26.67%,比上述调查结果低,提示UC人群中CMV感染有地区或地域特点,也可能与CMV筛查方法、判断标准不同有关。

通过与UC未合并CMV感染患者比较,本研究分析UC合并CMV感染疾病特点、临床特征及结局情况。疾病特点方面,发现UC合并CUV感染病程相比未感染者显著短,是因为对病程较长患者来说,其机体免疫代偿能力通常有所恢复,抵抗CMV感染能力得到一定程度的增强,而CMV感染患者血清Hb、ALB水平比未感染者显著低证实这一点。徐刚等［11］通过Logistic多因素回归分析发现Hb 100 g/L及以上、ALB 30 g/L及以上是CMV感染的保护因子。同时本研究发现UC合并CMV感染患者病情相比未感染者重,这可能与CMV感染导致糖皮质激素难治有关,但目前关于CMV感染与UC患者病情严重程度的关系仍有争议。本研究还发现既往有糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的UC患者合并CMV感染的风险明显高,出现糖皮质激素依赖、糖皮质激素抵抗的几率大,这可能与糖皮质激素、免疫抑制剂对机体免疫系统破坏、引发炎症反应,更利于CMV感染。我国相关指南［5］提出,难治性UC即激素依赖、对激素、免疫抑制剂治疗无效或不能耐受激素者。临床特征方面,发现UC合并CMV感染患者发热、腹痛、体质量下降发生率相比未感染者明显高,因为CMV感染后多表现出发热、腹痛、排便频率多等症状,与活动性UC症状类似,两者合并则叠加。UC合并CMV感染患者在内镜下多见溃疡,其中纵行溃疡、深大溃疡、虫蚀样溃疡、凿洞样溃疡相比未感染者显著多,与杨红等［12］结果基本相符,本研究推测可通过内镜下纵行溃疡、凿洞样溃疡等特点预测UC合并CMV感染。冯婷等［13］调查显示UC合并CMV感染患者发病后糖皮质激素、免疫抑制剂应用率均显著高于未合并CMV感染者,但CMV感染者激素难治性大,多需补救,本研究激素、免疫抑制剂应用率与之相符,但本研究未详细描述激素用药情况,而是从临床结局上进行描述。

表2 两组患者临床特征比较Tab.2 Comparison of clinical features between the two groups

本研究发现UC合并CMV感染患者好转率比未感染者显著低,这一方面可能与CMV感染后具有终身带毒、潜伏-再激活特点有关,另一方面可能与难治性UC有关。CMV在UC患者某些病变区域潜伏,加重该部位结肠黏膜损伤,进而导致患者结局差。贾国葆等［14］认为一旦检测到CMV感染,需马上给予更昔洛韦抗病毒治疗,缓慢减弱激素剂量且停止使用免疫抑制剂。张春虹等［15］研究表明激素难治性UC发生可能与CMV感染有关,经由多种机制将MAPK信号传导通路激活,对细胞生长、炎症等过程介导,进而导致激素难治性UC反复发作,延期不愈。由于本研究为回顾性分析,关于UC合并CMV感染治疗方法有待日后通过多中心研究进一步探讨。

综上,UC合并CMV感染患者既往应用糖皮质激素、免疫抑制剂比例大,病情较严重,发热等临床症状更多；纵行溃疡、凿洞样溃疡等发现时需高度警惕CMV感染发生；CU合并CMV感染患者预后差。

利益冲突:无