嗜酸性粒细胞性食管炎的饮食疗法

Javier Molina-Infante, Alfredo J. Lucendo

翻译：孙颖昊 审校：钱家鸣 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科

嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)是一种慢性的、免疫/抗原介导的局限于食管的疾病，临床特点为与食管功能障碍相关的症状，组织学特点为嗜酸性粒细胞为主的炎症过程[1]。自20世纪90年代初期首次描述以来[2]，EoE已成为全球食道症状的新原因，主要包括反流症状、呕吐、腹痛、拒绝进食、婴幼儿无法茁壮成长，以及西方国家中年龄较大的儿童和年轻人的吞咽困难/食物阻塞[3]。

食物变应原作为EoE的主要抗原触发因素这一概念在1995年发表的一份开创性报告中被引入[4]。作者在这项研究中指出，通过完全基于氨基酸配方喂养6周，理论上能够完全逆转8例儿童的难治性EoE[4]。从那时起，大量研究均重复了食物剔除饮食在儿童和成人中的有效性[5]。与药物治疗(例如质子泵抑制剂、局部糖皮质激素或两者兼有)和/或内镜扩张不同，饮食剔除治疗或许能够提供一种有效的非药物治疗方法，通过持续的食物避免作为一种长期的、无需用药的疾病控制选择。此外，饮食疗法是唯一针对疾病病因的疗法。

应该强调的是，最初的饮食不是永久性的，而是一个起点。在记录缓解和随后的个体化食物重新引入后，最终目标将是终生剔除已确定的变应原食物，通常是1至3种，包括乳制品、含麸质的谷物和/或蛋类[5]。因此，对患者和医生来说，以始为终都是至关重要的。在临床实践中实施任何饮食疗法之前，医生、患者及家属之间应该认真沟通。同样，饮食疗法的选择应与患者或家庭协商，考虑先前的疗法、基线饮食的营养充分性(因为先前的食物限制与免疫球蛋白E介导的食物过敏相关，营养剥夺风险增加)、患者年龄、家庭动态、财务资源、增长情况/比例、潜在的饮食相关心理问题和患者/家庭偏好。表1总结了临床实践中剔除饮食的初步考虑和实用技巧。

EoE是一种对食物抗原变应性致敏介导的疾病，它通过Th2细胞介导的免疫反应在遗传易感、具有易感的早期环境因素的个体中起病，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、细胞因子白细胞介素(interleukin，IL) -15和IL-13均参与其中[6]。虽然EoE患者对食物/空气传播变应原的IgE致敏作用和食物过敏更严重，但疾病诱导、传播或两者都没有被证明依赖于IgE介导的机制[3]。因此，可用的血液和皮肤食物过敏测试对于预测EoE患者的诱发食物并不是最理想的方法，尤其在成人中[3,6-7]。经验性剔除饮食，包括剔除已知诱发EoE最常见的食物组，已成为选择饮食疗法时临床实践的标准。本综述旨在更新和总结与EoE儿童和成人患者饮食治疗最相关的数据信息。

表1 临床实践中经验性剔除饮食的初步考虑和实用信息

1 饮食治疗选择

目前，EoE初始饮食疗法的3种主要选择是要素饮食、经验性剔除饮食和食物过敏测试指导的剔除饮食。总体而言，要素饮食仍然是对儿童和成人最有效的方法(90%)，但在临床实践中似乎并不可行[3,7]。食物过敏测试指导的剔除饮食在成人研究中的结果一致性差，在2个小儿的回顾性研究中取得成功，但该结果未能在其他研究中得到重复[3,7]。最终证实，经验性6种食物剔除饮食(foods excluded from diet，FED，6-FED)，即剔除牛奶、小麦/麸质、鸡蛋、大豆、坚果和鱼类/海鲜)对儿童和成人EoE患者的总体有效率一致，为72%[3,7]。最近已经制定出有效率更高的限制较少的饮食方案，例如4种食物剔除饮食(4-FED，乳制品、含麸质的谷物、鸡蛋和豆类)或2种食物剔除饮食(2-FED，乳制品和含麸质的谷物)。图1总结了儿童和成人3种饮食干预方法的有效率。

图 1 按年龄组分解的组织学缓解率，按照EoE不同的饮食疗法方式展示(要素饮食、经验性剔除饮食和基于食物过敏检测的剔除饮食)

1.1 要素饮食

如前所述，25年前要素饮食为EoE患者的饮食干预开辟了道路[4]。10例患有难治性EoE的儿童采用完全要素配方喂养至少6周，其中所有的蛋白质均被剔除，氮源仅由单氨基酸提供，因此消除了抗原性。所有患者的食道组织学均恢复正常，10例中有8例临床症状完全缓解。此后许多研究，主要是针对儿童群体的回顾性研究证实了这些最初有希望的数据。

最近的一项荟萃分析表明，儿童和成人的总体有效率预计均为90%[7]。然而，由于种种原因，这一饮食策略在临床实践中似乎并不可行，包括其适应性差(在大多数儿童中需要留置鼻胃管，近期的为期2～4周的成人前瞻性研究招募的受试者中缺乏依从性者高达1/3[8-9])，避免所有食物相关的社会、心理和生活质量受损，缺乏卫生系统或保险的全面覆盖、成本高昂。

有人提出，要素饮食的潜在作用是在常规和最佳执行治疗(局部糖皮质激素或经验性剔除饮食)失败后，患者希望维持缓解的同时调查异常食物和空气变应原在疾病中扮演的角色，但是这一方法尚未得到评估[10]值得注意的是，保持和提高口腔功能是要素饮食期间首先要考虑的，尤其在存在已知喂养障碍的2岁以下儿童或更大的儿童中。当从饮食中去除所有固体食物时，婴幼儿可能存在口腔运动技能发育迟缓的风险。

1.2 基于食物过敏检测的剔除饮食疗法

在这种特定的饮食方法中，采用皮肤点刺试验和特应性斑贴试验测试食物过敏，随后剔除阳性反应的食物。关于该策略有效性的首份研究显示， EoE患儿临床和组织学缓解率可达到49%[11]。患者的平均年龄为5岁，平均每个患者剔除5个食物组。这项研究的主要不足并非通过组织学缓解来判断诱发食物，而是通过患者父母所报告的个别食物重新引入后症状复发来判断的。同一研究小组在2012年更新了他们的研究结果，其总体有效率为53%[12]。当不考虑皮肤点刺试验/特应性斑贴试验结果时，系统地剔除牛奶(EoE患者的主要食物触发因素)，在认为饮食限制过于严格的患者中采用要素饮食，干预后有效率增加到77%[12]。这些结果仅在一项回顾性研究中得以重复，达到65%的组织学缓解率[13]，在无数儿童研究中结果更加令人失望[7]。

两项对于成年患者的最初研究表明，基于食物过敏检测的剔除饮食组织学缓解率低，分别为22%[14]和35%[15]。除了皮肤检测之外，一项初步研究评估了血清IgE微阵列指导的剔除饮食的有效性，但由于组织学缓解率仅为7%，研究被提前终止[16]。最近，澳大利亚的一项综合研究评估了联合5种不同的皮肤和血液食物过敏测试检测成人EoE患者致病食物的准确性[17]，被评估的食物过敏检测中均没有检测IgE，IgE对食物的超敏反应无法准确预测6-FED应答者通过食物挑战和组织学再评估确定的触发食物[17]。总体而言，最近的一项荟萃分析显示，这种饮食方法使45.5%的患者达到组织学缓解，但异质性大(I2=75%)，提示可重复性低[7]。值得注意的是，与儿童相比，成人中的有效率显著降低(32.2%vs. 47.9%)[7]。

2 新型过敏检测

总体而言，累积的数据资料支持目前EoE主要由非IgE介导的观点[18-19]。除了方法学问题，儿童和成人之间的差异提示，患儿成年后EoE可能由IgE型变态反应转变为IgG4型变态反应反应，但这一观点仍有待阐明。近期，一项小型探索性研究评估了食道组织中的食物特异性IgG4[20]。与对照相比，20例EoE患者食物特异性IgG4显著过表达，证实了抗原特异性IgG4反应参与了EoE的发病机制。在血液样本中没有观察到这些差异。然而，在饮食应答者(n=11)和无应答者之间没有观察到食物特异性IgG4水平的差异，这可能与样本量小有关[20]。更多评估这一假设的研究正在进行中。

据报道，一种新的食管点刺试验可以通过局部注射变应原提取物直接挑战食管[21]。在8例EoE患者中，5例患者在黏膜注射大豆(n=2)、香蕉、苹果、燕麦和榛子后立即出现黏膜苍白和管腔阻塞，所有患者大约10 min后管腔阻塞改善，可以允许内镜通过，并在第二天完全消失[21]。没有患者对牛奶、小麦或鸡蛋发生反应，这些是EoE患者最常见的诱发食物。 虽然这项研究首次证明了食道在局部食物变应原注射后立即反应的能力，但是应该进一步评估其对指导饮食疗法的实用性和安全性。

2.1 经验性剔除饮食

2.1.1 6-FED：制定这种饮食策略的原理是基于这样一个概念，即经验性避免最常见的引起超敏反应的食物可能能够解决EoE问题。这种饮食最早于2006年在芝加哥的儿童患者中进行了测试，剔除6种占大多数IgE介导的食物反应的食物组(牛奶、小麦、鸡蛋、大豆、坚果和鱼类/海鲜)，共持续6周[22]。6-FED在首个开创性研究中儿童达到临床和组织学缓解率达到74%，疗效不差于要素饮食疗法。更多相似的结果在儿童[13,23]和成人[15,24-29]中得到重复。表2详细总结了评估6-FED疗效的前瞻性研究及其结果[23-30]。荟萃分析表明，这种饮食方法在儿童和成人中的组织学缓解率具有极高的同质性(I2=0)。

在对6-FED应答后，研究发现最常见的致敏食物是牛奶，其次是小麦/麸质、鸡蛋，最后是大豆/豆类(在西班牙进行的研究除外，在该地区经常食用豆类，如扁豆、鹰嘴豆或豌豆)[25,28,30]。相反，所有研究都表明坚果和鱼类/海鲜很少诱发EoE(表2)。因此，对6-FED的研究有助于解读EoE患者最常见的食物触发因素，但另一方面，高水平的饮食限制和需要多次的内镜检查妨碍了患者和医生参与饮食治疗。有趣的是，在6次食物挑战和6次内镜检查后，6-FED研究中多达3/4的应答者被发现仅有1或2种致敏食物(表2)。因此可以预见的是，限制较少的饮食计划，剔除最常见的食物诱发因素并减少内镜检查次数可能能够达到与6-FED观察到的相似的有效率。

2.1.2 4-FED：在上述基础上，为了优化饮食限制和饮食治疗的内镜步骤制定了4-FED，避免了EoE患者最常见的诱发食物(动物乳制品、含麸质的谷物、鸡蛋和豆类)[27]。在对52例西班牙EoE成人进行的一项前瞻性多中心研究显示，4-FED的缓解率为54%[28]。一半的4-FED成人应答者中牛奶、麸质或两者均为诱发食物，因此从理论上说，可以通过剔除牛奶和麸质的2-FED识别出来，而没有鸡蛋或豆类的限制。最近报道了来自美国的78例儿童患者的一项多中心研究[29]，干预后组织学缓解率为64%，甚至高于成人。最常见的诱发食物是牛奶(85%)、鸡蛋(35%)、小麦(33%)和大豆(19%)。值得注意的是，55%的4-FED儿童应答者在重新逐一引入食物后发现牛奶是唯一的诱发食物。表2展示了这两项研究的详细信息。

2.1.3 升级疗法(2-4-6FED)：如果一半的4-FED成人应答者能够通过简化的2-FED被识别出来[28]，以及56%的儿童能够通过更简单DE 1种食物剔除饮食(牛奶)被识别[29]，在EoE患者中采用饮食治疗升级疗法(即首先剔除1或2种最常见的诱发食物，随后在无应答者中增加限制程度)有显著的优势，例如能够减少饮食限制、内镜操作、成本和缩短诊断流程。这种方法首先在14个多中心研究中开展，大部分来自西班牙，共纳入130例，其中25例是儿童[30]。在这项研究中，所有患者都接受了2-FED(牛奶和麸质)，无应答者升级为4-FED，如果仍然没有观察到应答，最终升级为6-FED。2-FED中43%的患者实现了EoE缓解，儿童和成人患者之间没有差别；在2-FED无应答而升级为4-FED和6-FED者中，病变缓解率分别为60%和79%，与之前报道的缓解率相似。与6-FED开始相比，这种升级策略减少了内镜操作，缩短了20%的诊断过程时间[30]。此外，患者的饮食限制得到显著优化，因为纳入的EoE患者中43%在不剔除鸡蛋、豆类、坚果和鱼类/海鲜的情况下知道了他们的诱发食物，其中60%在同时食用坚果和鱼类/海鲜。而且，90%的2-FED或4-FED应答者有1或2种致病食物组，因此可以不需要6-FED识别有几乎没有诱发食物的应答者。这些有较少诱发食物的应答者是饮食疗法的最佳候选者。值得注意的是，先前2-FED和4-FED失败的6-FED应答者有3种或更多的诱发食物，包括坚果和鱼类/海鲜。通过使用这种升级疗法，发现限制水平越高，诱发食物的种类可能越多[30]。考虑到这些结果，6-FED或许是对于限制较少的经验性剔除饮食方法无应答，却仍然希望寻找他们的诱发食物的患者的保留方法。最后同样重要的是，通过这种升级疗法取得的结果可能会显著提高患者对饮食治疗的接受度，与6-FED相比更可行。总的来说，所有前瞻性经验性剔除饮食研究(6-，4-或2-FED)中发现的最常见的诱发食物如表2所示。

2.1.4 牛奶剔除饮食：据报道牛奶是最常见的诱发食物，尤其是在儿童中，牛奶剔除饮食是检验饮食干预效果的更简单的方法。最近两项研究报道了一种儿童中的牛奶剔除饮食[31-32]。尽管组织学缓解率达到65%[31]和61%[32]，但这两项研究可能都存在方法学问题。

第一项研究纳入的患者是牛奶口服脱敏后仍然存在IgE介导的牛奶食物过敏的儿童[31]。除不能代表标准的儿童EoE人群外，牛奶口服免疫治疗诱发的EoE通常对牛奶剔除饮食有效[33]。第二项研究中饮食治疗的同时给予了质子泵抑制剂，可能会高估组织学缓解率。高达50%的儿童和成人患者仅采用质子泵抑制剂单药即可达到EoE缓解[3]。

来自4-FED和2-FED的间接估计显示，通过牛奶剔除饮食，18%[30]和25%[28]的成人患者可以达到组织学缓解，而儿童中组织缓解率似乎更高，达到33%[30]和56%[29]。专门用于评估牛奶剔除饮食对儿童和成人疗效的前瞻性研究是绝对必要的。

表2 评估经验性6-FED，4-FED和2-FED疗效的前瞻性研究的全面信息

3 饮食治疗的长期有效性和安全性

一旦患者发现导致EoE的诱发食物，建议长期避免这种食物，以维持无药缓解。目前，在此问题上我们只有很少的短期观察数据。第一项儿童研究的结果表明，在长期有效避免诱发食物长达4年后再次接触诱发食物，所有病例均复发[23]。两项成人研究报道，所有严格避免某种食物或已知诱发食物的依从性好的患者能够维持临床和组织学缓解长达3年[24-25]。最近两项成人研究证实，剔除饮食后依旧避免诱发食物的所有患者1年后仍保持组织学缓解[27,34]。需要对饮食应答者进行更长时间的随访研究，以阐明维持饮食治疗对EoE患者的作用。

关于相关治疗的安全性方面，文献中就剔除饮食对儿童和成人EoE患者人体测量数据和生长发育的影响仍存在争议[35]。应该强调的是，对于存在IgE介导的食物过敏的儿童，这是儿童EoE患者常见的共存疾病，避免接触超过3种食物组有较高的生长受损的风险[35]。在开始任何治疗性剔除饮食之前应评估儿童的体重减轻和生长速率，并进行密切监测。虽然目前没有关于这个问题的研究，但随访期间应定期评估低宏量营养素(尤其是无牛奶无鸡蛋饮食中的脂肪和无牛奶无小麦饮食中的碳水化合物)、低纤维(无谷物无豆类饮食)、和低微量营养素(无牛奶无小麦无鸡蛋饮食中的钙、维生素D、B族维生素和碘)摄入量[35]。

与FODMAP饮食相似[36]，作为减少益生元碳水化合物的后果，避免牛奶、小麦和豆类对肠道菌群的影响值得进一步思考。有条件时，EoE治疗和管理过程中最好有食物过敏和剔除饮食方面受过培训的营养师的参与[37]。

4 在EoE患者饮食治疗中尚未解决的问题

表3总结了与EoE患者剔除饮食有关的许多尚未解决的问题[33]。初始剔除饮食确切的持续时间仍然是未知的，但6周似乎是最短时间。由于牛奶和其他哺乳动物乳制品、小麦和其他含麸质的谷物之间存在交叉反应，应该只剔除牛奶和小麦还是剔除所有有潜在交叉反应的食物仍然存在争议[38]。剔除饮食食物后食道炎症一旦得到缓解，每次个体化地重新引入1种食物或食物组剔除应至少持续6周。再次接受过敏食物的准确持续时间仍然未知。同样，每周挑战食物的频率和份量仍有待说明。剔除饮食后失去对食物的IgE耐受性和后续的IgE介导的变态反应也是潜在的问题。仅有变态反应症状或内镜表现者不应该指导重新引入过程，因为这两者和组织学缓解相关性较差[3]。因为缺乏能够准确预测是否存在食管嗜酸性粒细胞炎症的无创标志物，因此多次内镜检查和系统的活检标本目前是强制性的，以准确识别诱发食物。接受这种策略和重新纳入患者受到内镜操作时提供系统的麻醉、根据组织学结果预约和再次预约内镜检查的灵活性的制约，反复操作麻醉的长期安全性仍然是未知的。

参考文献请见原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018, 142: 41-47

表3 EoE饮食治疗中未解决的问题