疫苗明胶过敏2例及文献复习

李丽莎，文利平，关 凯

明胶是蛋白及肽段的混合物，由牛、猪或鱼等动物的皮肤、骨骼和结缔组织中提取的胶原蛋白经过部分水解制成。明胶是多种加工食品中的组成成分，也可作为胶体血浆替代品，或作为稳定剂用在疫苗中[1]。明胶是一种潜在的变应原，目前已有许多进食明胶食品、注射含明胶的疫苗、接受明胶补液后出现变态反应的报道。本文在国内首次报道2例由疫苗明胶成分引起速发型变态反应的儿童病例，同时复习近50年来国内外文献中报道的380例明胶速发型变态反应患者的临床资料，总结明胶速发型变态反应的临床特点，探讨合适的诊断方法和治疗策略。

1 资料与方法

1.1 文献检索和病例纳入标准

为总结国内外文献中符合明胶速发变态反应的病例，根据如下标准选择拟总结的病例：(1)具有典型病史：进食、注射或皮肤黏膜接触含有明胶的食物或药物后2 h内出现皮肤荨麻疹、水肿、伴或不伴哮喘、晕厥、流涕、呕吐等症状；(2)明胶皮肤试验和/或外周血明胶sIgE检查结果阳性。国内文献中关于明胶过敏的病例报道均未进行变应原检查，为了不遗漏这部分数据，那些病史典型且可确认为明胶过敏诱因，但因条件所限未行皮肤试验或sIgE实验室检测的病例也纳入总结。

搜索策略：用“gelatin OR Gelofusine OR Haemaccel”(MeSH Major Topic) AND “allergy OR anaphylaxis OR anaphylactic reaction OR hypersensitivity”(MeSH Major Topic)在PubMed网站在线检索近50年的相关英文文献。以“明胶或琥珀酰明胶或聚明胶肽”和“过敏或严重过敏性反应或超敏反应”作为检索词，在“中国知网”、“万方数据库”及“维普数据库”联合检索近50年的相关中文文献。再选择文献中符合纳入标准的病例进行总结。

1.2 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，本研究中定性指标以频数和百分率进行描述，定量指标以均数、标准差、中位数及四分位数描述。两组对比分析，定性资料采用χ2检验、Wilcoxon秩和检验；定量资料符合正态分布用t检验，不符合正态分布使用Wilcoxon秩和检验。以P<0.05作为有统计学意义。

2 结果

2.1 病例报道

病例1，男，4岁5个月。患者注射水痘疫苗后10 min出现注射局部皮肤潮红、全身大片风团、瘙痒、呼吸急促、心跳加快、精神萎靡和口唇紫绀。予以吸氧和地塞米松静脉注射，治疗后10 min患儿症状缓解。该水痘疫苗的辅料有蔗糖、氯化钠、氯化钾、明胶、谷氨酸钠和磷酸盐，考虑到除明胶外，其他成分都是小分子物质，不容易引起变态反应，故疑诊明胶过敏反应，并进行相关变应原检查。患儿皮肤试验结果显示，琥珀酰明胶注射液原液点刺试验显示风团5 mm×6 mm，红晕20 mm×20 mm；实验室检查显示明胶特异性IgE 水平为1.40 KUA/L (ImmunoCAP系统)。结合病史及变应原辅助检查结果，考虑患儿存在明胶速发型变态反应。

病例2，女，1岁1个月。患儿11月龄时注射甲肝疫苗，注射后10 min出现全身荨麻疹、面色紫绀、咳嗽和哭闹，血压110/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，给予马来酸氯苯那敏和地塞米松肌内注射，症状缓解。患儿1岁时曾于注射麻风腮疫苗后10 min出现嗜睡、面色红紫、全身皮肤多发小红点，注射后20 min测血压70/30 mm Hg，考虑为严重变态反应，入住儿科重症监护病房，具体治疗不详，病情好转。该甲肝疫苗的辅料有明胶、海藻糖、甘氨酸和右旋糖苷，麻风腮疫苗的辅料有蔗糖、明胶、谷氨酸钠、尿素和精氨酸。考虑到除明胶外其他成分都是小分子物质，不容易引起变态反应，且两种致敏疫苗中都含有明胶成分，因此疑诊明胶过敏，进行相关变应原检查。皮肤试验结果显示，琥珀酰明胶原液点刺后出现皮肤风团4 mm×4 mm，红晕20 mm×25 mm；实验室检查显示明胶特异性IgE 水平为4.29 KUA/L(ImmunoCAP系统)。结合病史及变应原辅助检查结果，考虑患儿为明胶速发型变态反应。

2.2 文献总结

2.2.1 文献检索结果：本研究在PubMed在线检索系统中共检索出471篇文献，文献类型包含单个病例报道及多例病例总结，其中符合明胶速发型变态反应、语言为英文并提供患者详细信息者59篇[1-59]。在中文数据库中检出中文文献190篇，其中符合明胶速发型变态反应提供患者详细信息者36篇[60-95]。上述文献中明胶速发型变态反应者共380例。

2.2.2 患者国籍分布：英文文献中报道的病例来自日本者最多，为209例，多数为幼儿注射含明胶的疫苗过敏及相关研究；其次是澳大利亚，共34例，包含进食明胶食物及静脉滴注明胶液体后发生变态反应者；来自其他国家者20例以下，主要为欧美国家。中文文献报道的56例均为中国人，均为静脉滴注明胶注射液引起的变态反应，未发现因食物或疫苗中的明胶成分发生变态反应的报道。

2.2.3 患者人口基线特征：文献中报道的380例患者中未说明性别者130例， 男性103例，女性147例。两种主要变应原对应的患者群体有显著的年龄差别，即对含明胶成分的疫苗过敏的患者共218例，多为幼儿，平均年龄为2.9(1.3，4.9)岁；对静脉滴注明胶液体过敏的患者共118例，以中年人为主，平均年龄52.0(33.5，63.0)岁。

2.2.4 变态反应诱因：引起明胶过敏的多种诱因见表1。最常见的诱因是注射含有明胶成分的疫苗后发生变态反应，共209例，占55.0%；其次是静脉滴注明胶液体引起变态反应，共116例，占30.5%。已报道的致敏疫苗有麻风腮、水痘、脑炎、风疹及流感病毒疫苗，其中麻风腮疫苗最为常见。国内外报道的易致敏的静脉注射明胶液体均为琥珀酰明胶及聚明胶肽。其他诱因包括含明胶食物(小熊糖、棉花糖等)，含有明胶的其他药物包括明胶止血海绵、水合氯醛栓剂、红细胞生成素、芬替康唑阴道栓、感冒胶囊等)。9例患者明确同时存在明胶疫苗和明胶食物过敏，2例患者对明胶注射液及明胶食物均过敏(表1)。

2.2.5 临床表现：根据明胶进入人体的途径不同而发病时间长短不一(表2)。发病最快者是因术中止血时在创口处填塞含有明胶的止血药剂所致的变态反应，常为明胶海绵，于止血剂使用后5 min左右出现症状；其次为静脉滴注明胶液体扩容，多于用药后20 min内出现症状；含有明胶的栓剂致敏所需时间比静脉制剂稍长，平均约0.5 h；幼儿接受疫苗注射后致敏时间窗则为0.5～1 h；起病最慢者是口服用药途径，进食含明胶的糖果可在几小时后再次引发变态反应症状。

表1 明胶速发型变态反应的诱因Table 1 Causes of immediate allergic reaction to gelatin

表2 明胶过敏不同诱因的发病时间Table 2 Time of symptom onset since exposure to gelatin from different sources

临床症状总结显示，352例患者出现荨麻疹、水肿等皮肤症状，占92.6%；180例出现喘息、咳嗽、窒息等呼吸道症状，占47.4%；181例有血压下降、心率增快、晕厥等循环系统症状，占47.6%；仅34例出现恶心、呕吐、腹痛等消化系统症状，占8.9%。

变态反应严重程度总结显示，根据Brown等[96]提出的全身变态反应的严重程度分类标准，仅有皮肤及皮下组织症状者定为轻度变态反应；有呼吸、心血管、消化系统症状(憋气、喘息、胸闷、恶心、呕吐、腹痛、头晕和大汗)者定为中度变态反应；严重呼吸系统及心血管系统症状(紫绀、低血压、意识模糊、晕倒、昏迷和失禁)者定为重度变态反应。380例患者中，轻度变态反应者134例，占35.3%；中度变态反应者64例，占16.8%；重度变态反应182例，占47.9%，其中有2例死亡。1例48岁英国男性患者手术中静脉滴注琥珀酰明胶后发生变态型休克，呼吸心跳骤停，经抢救无效死亡；另1例64岁瑞士女性患者手术中静脉滴注明胶注射液后发生变态型休克，经心肺复苏后生命体征好转，但术后发生感染性休克，其后因多器官功能衰竭死亡。

不同诱因引发的明胶过敏反应的严重程度不同(表3)，明胶注射液致敏的116例患者中，重度变态反应者100例，占86.2%；而含明胶疫苗引起的变态反应中属于轻度反应者占54.5%，重度反应者仅占27.3%。明胶食物所致变态反应者中轻度反应者占42.9%，重度反应者占33.3%。χ2检验表明，明胶注射液途径引起的重度变态反应患者比例明显高于疫苗途径或食物途径，差异均有统计学意义(P<0.001)，含明胶疫苗与食物致敏的轻重程度分布的差异无统计学意义(P=0.588)。

2.2.6 辅助检查结果：380例患者中，69例病史高度提示为明胶过敏，但未行皮试或检测血液中sIgE水平，其中55例为来自中国的病例，占79.7%。进行变应原辅助检查的人群中，不同诱因致敏的患者接受的检查种类也有区别。

sIgE检测显示，116例明胶注射液过敏者中仅有7例完成了抽血明胶sIgE检查，占6.0%，其中2例检测结果呈阳性，占28.6%；对含明胶疫苗过敏的209例中，接受sIgE检测者207例，占99.0%，其中144例呈阳性结果，占69.6%，检测结果阴性者63例。

静脉滴注药物途径致敏者44例完成了皮试检查，占37.9%，其中8例点刺试验结果阳性，34例点刺试验结果阴性但皮内试验结果阳性；疫苗过敏者中仅7例进行了皮试检查，占3.3%，其中4例点刺试验结果阳性，2名点刺试验结果阴性但皮内试验结果呈阳性反应。

综上所述，静脉滴注药物途径致敏行皮肤试验者多于sIgE检查，而疫苗过敏者行sIgE检查多于皮肤试验。

同时完成体内和体外检查的27例患者中，仅有1例患者皮肤点刺试验和皮内试验均为阴性反应而sIgE检查呈阳性反应，其他26例均有至少1种皮肤试验呈阳性反应，占96.3%。另一方面，外周血明胶sIgE检测为阳性反应的患者仅13例，占48.1%，可见患者同时接受两种变应原检查方法时，皮肤试验阳性患者比例高于实验室sIgE检查。

表3 不同诱因引发的明胶过敏反应的严重程度Table 3 Severity of allergic reaction to gelatin from different sources

2.2.7 治疗措施:文献总结的380例中，有270例所用的治疗药物不详，其他110例可获得治疗信息，其中使用肾上腺素者75例，占68.2%;应用糖皮质激素者84例，占76.4%;应用抗组织胺药物者47例，占42.7%。在85例存在血压下降、紫绀甚至晕厥的重度变态反应患者中，63例使用了肾上腺素，占74.1%;70例应用糖皮质激素，占82.4%;仅29例使用了抗组织胺药，占34.1%。

3 讨论

明胶是一种透明、无色、无味的物质，干燥后质脆，由动物皮肤、骨骼、筋膜等组织中的胶原部分降解而成，又称动物明胶。明胶常用作食品、胶囊剂型的药品、疫苗、摄影胶片及化妆品中的胶凝剂和稳定剂。曾有进食含明胶的糖果后发生变态反应的病例报道[52]，但明胶过敏更常见于使用含明胶药物的患者。日本有多篇用明胶作稳定剂的疫苗儿童注射后出现变态反应的报道，最常见者是麻风腮疫苗，认为之前注射过含明胶的百白破疫苗是患儿被明胶致敏的主要诱因。研究发现，接种了含有明胶成分的百白破疫苗者体内会产生明胶特异性T细胞阳性反应，提示百白破疫苗可能导致接种者对明胶过敏[97]。另一个主要的致敏原是明胶注射液，明胶可作为胶体血浆替代品的主要成分，用于患者血容量不足的预防和治疗。2010年的一项调查表明，全球范围内1/4的液体复苏患者接受明胶补液[98]。近50年来，国内外关于静脉滴注明胶胶体液引起严重变态反应甚至死亡的病例报道层出不穷。本文新报道的2例明胶过敏患者均为接受含有明胶成分的疫苗接种而引起的速发型全身变态反应儿童。

本研究还搜索了近50年国内外与明胶过敏相关的600余篇文献，其中包括符合明胶过敏所致Ⅰ型变态反应、提供患者详细信息的英文文献59篇和中文文献36篇，共纳入了380例速发型明胶过敏者的临床资料。分析结果显示，不同的致敏原对应的患者有显著的年龄差异，明胶疫苗过敏者多为幼儿，明胶注射液过敏者多为中老年人，这与不同年龄人群接受的医疗干预不同有关。注射疫苗是疾病的预防措施，主要用于儿童，而明胶补液在于血容量不足的防治，多用在手术过程中，中老年人的比例高于儿童。

对该类患者的临床表现进行分析发现，不同诱因引发变态反应的发病时间和症状严重程度也有区别。如前文所述，报道中最常见的两大诱因是应用含明胶疫苗接种和明胶注射液，而含有明胶的食物引起变态反应者明显少于两种药物过敏者。从发病时间上看，明胶注射液过敏常发生在静脉滴注后20 min以内，而疫苗引起者多在接种后0.5～1 h，食物诱发者则可能在进食后数小时。重度变态反应由补液途径所致者占86.2%，疫苗所致者仅27.3%，食物所致者也仅33.3%，因此可见明胶注射液比疫苗或食物更容易引起变态反应，且发病更迅速，症状更严重。分析其原因，明胶注射液中主要成分为明胶，且致敏原成分直接进入静脉血，激发人体免疫反应。疫苗中的明胶是稳定剂，明胶含量少，作用途径是皮下接种，对免疫系统的作用更和缓。食物入口后则需经胃肠道消化分解过程，可能使其中明胶成分含量下降，致敏性减弱[58]。曾有荟萃分析表明，与静脉滴注清蛋白或晶体液相比，明胶液体引起严重变态性反应的相对危险度高达3.01[99]，这提示即使同为静脉输注的扩容剂，明胶注射液也具有更强的致敏性。因此，对明胶注射液过敏的患者平时吃含少量明胶的食物却不发生变态反应。本文总结的380例患者中，食物明胶过敏例数明显少于注射液过敏者，仅有2例明确报道明胶注射液和明胶食物过敏同时存在，可能就与食物的过敏风险更低有关。口服明胶激发试验也显示，明胶注射液过敏者在激发试验中即使服用大量含明胶食物也未发生变态反应[8]，与此结果相符。

关于变应原的检查，不同诱因人群采用的检查方式也有差异。疫苗过敏者99%都进行了血液sIgE检测，仅有3.3%接受了皮试检查；而补液过敏者中有37.9%完成了皮试，只有6%做了体外sIgE检查。这种现象可能与患者的年龄分布有关，疫苗过敏者多为幼儿，皮肤试验不易配合，而采集血样本更为便捷。补液过敏行sIgE检查者较少，可能是受医疗机构的检测条件所限，而直接用明胶注射液进行皮肤试验在成人患者中更容易实现。

对点刺试验和皮内试验进行比较，64例接受皮肤试验的患者中，4例点刺皮内试验均呈阴性反应，17例点刺阳性反应者未做皮内试验，43例点刺呈阴性结果，但皮内试验却呈阳性反应，可见皮内试验的敏感性更高。对皮肤试验和体外sIgE检查进行比较，在同时完成了两种检查的27例中，皮肤试验的阳性率高达96.3%，而明胶sIgE阳性者仅48.1%，即有半数患者虽然病史和皮肤试验都支持明胶过敏的诊断，但明胶sIgE实验室检测结果却为阴性。本文新报道的2例含明胶疫苗接种过敏的患儿皮肤试验均为阳性，但1例明胶sIgE检测阳性，另1例结果为阴性，与文献总结相符。推测可能的原因为：(1)ImmunoCAP系统中明胶sIgE检测试剂的敏感性不够高，对于轻度变态反应者无法检出；(2)明胶中造成变态反应的组分有多种，不同人群对不同组分发生变态反应，而体外检测系统中只包含了组分中的一部分[28]。要验证这一推测需要对不同明胶过敏人群的致敏组分进行分析。

变态反应的治疗需要抗组织胺药的应用，而严重变态反应的急救方法则首选肾上腺素，因为它可以逆转严重变态反应的所有症状和体征[100]，顽固复发性病例还需要持续静脉泵入肾上腺素以保持血流动力学的稳定并维持呼吸功能。糖皮质激素也常用于治疗变态反应性疾病，但其起效较慢，对严重患者的急救阶段作用不大，因此主要用来预防迟发反应，而非严重变态反应的一线治疗药物[101]。本研究对文献总结时发现，74.1%重度变态反应患者治疗时应用了肾上腺素，提示肾上腺素作为首选药物的概念得到了较好的普及。但是还是有更多的患者(82.4%)在治疗时使用糖皮质激素，甚至一些患者急救中仅用糖皮质激素而未用肾上腺素，本文新报道的2例疫苗过敏幼儿就只使用了抗组织胺药及糖皮质激素，可见关于严重变态反应的正确治疗策略的选择仍有待进一步加强宣传和教育。

明胶是临床工作中不可忽视的重要变应原，常见的速发型明胶过敏的诱因为手术中应用明胶注射液及儿童中广泛使用的疫苗。明胶注射液比疫苗或食物更容易引起更迅速、更严重的变态反应。辅助诊断方法包括皮肤试验及sIgE实验室检查，皮肤试验的敏感性高于血sIgE检测。