卡培他滨、贝伐单抗、经导管动脉化疗栓塞联合治疗结直肠癌肝转移临床观察

徐 安，李华兰，王红娣，罗时辉，章跃平

(江西省中西医结合医院肿瘤内科，江西 南昌 330003)

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率居全球恶性肿瘤第3位。全球发病率以每年2%的速度递增，而中国的增速则为3.9%，明显高于世界平均水平。肝脏为结直肠癌血行转移最主要的靶器官，研究[1-4]表明约15%～25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，另有15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)的肝转移灶无法获得根治性切除。在临床上仅有10%～20%的结直肠癌肝转移患者可行根治性手术切除，其中还有约75%的患者术后会出现复发。结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。肝转移灶无法切除患者的中位生存时间仅6.9个月，5 a生存率接近0%[5-6]。全身化疗是除手术之外的一种重要的治疗方法，但对肝内转移灶很难达到完全缓解。单纯肝脏血管介入对转移性肝癌疗效有限,除肿瘤细胞对化疗药物不敏感和耐药这一因素外，术后肿瘤灶血管生成和侧枝循环的建立是另外一个重要因素。研究[7-8]表明经导管动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)术后血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)出现高表达变化，原因在于TACE所引起的缺血缺氧这一病理变化可促使肝细胞分泌VEGF增多。近年来，分子靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗等用于结直肠癌肝转移的治疗取得了令人瞩目的效果，但用于辅助治疗的价值仍处于探寻阶段。通过多学科合作团体开展积极的综合治疗是肿瘤治疗发展的趋势，在本研究课题中我们采用卡培他滨全身化疗、贝伐单抗靶向治疗、TACE治疗三者联合治疗方式，希望各自发挥优势、补充不足、互相协同以提高不可切除结直肠癌肝转移的疗效，提高患者的生活质量，延长患者生存时间。

1 资料与方法

1.1临床资料本研究为前瞻性临床研究，已经得到医院医学伦理委员会批准。病例入选标准：选取2015年6月至2017年6月在我科住院的60例经组织学细胞学或影像学诊断的不能手术切除的结直肠癌肝转移患者，具有可测量病灶，其中男36例、女24例；年龄35～70岁，中位年龄61.4岁；KPS评分≥70分；预计生存时间≥3个月；依从性好；重要脏器功能正常。无消化道梗阻，影像检查(CT、B超)无门脉癌栓征象，无明显恶病质，获得患者和家属同意，并签署知情同意书。病例排除标准：手术或完成全身化疗治疗日期距入组时间<4周；换无可测量或可评价病灶；其他临床试用药物停药时间<4周；

1.2方法根据病例入选标准、病例排除标准确定病例。将结直肠癌肝转移患者60例随机分为治疗组和对照组，每组30例，治疗组采用卡培他滨、贝伐单抗、TACE联合治疗，对照组奥沙利铂、卡培他滨、贝伐单抗方案治疗。治疗组：行Seldingers法经股动脉穿刺插管至腹腔干及肠系膜上动脉后造影，明确肿瘤供血动脉后超选择性插管至肿瘤供血动脉，以奥沙利铂130 mg·m-2+5-氟尿嘧啶0.75～1.00 g灌注，最后栓塞表柔比星30 mg+超液化碘油配置的乳剂3～15 mL。术后应用贝伐单抗剂量为5 mg·kg-1，先于卡培他滨溶于质量分数0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，第1天，卡培他滨1 250 mg·m-2,每天2次口服，连续14 d，每4周为1周期，重复2～4周期。对照组：行奥沙利铂、卡培他滨、贝伐单抗方案治疗：贝伐单抗剂量为5 mg·kg-1，溶于质量分数0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，第1天，奥沙利铂130 mg·m-2溶于质量分数5%葡萄糖溶液中静脉滴注，第1天，卡培他滨1 250 mg·m-2,每天2次口服，连续14 d，每3周为1周期，重复2～4周期。2组均于治疗前经外周静脉注入盐酸帕洛诺司琼0.25 mg止吐，白细胞降低给予重组人粒细胞集落刺激因子对症处理。在治疗时及前后对研究对象进行心理及相关护理，出现化疗不良反应及时对症治疗。

1.3评估及检测指标治疗前后的一般检查：体表面积、全面体检、心电图、血常规、肝功能、肾功能、凝血功能等生化检查及糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9、)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等肿瘤标志物等。包括每周进行一次体表面积、全面体检、心电图、肝功能、肾功能等生化检查，每周查1～2次血常规、KPS评分、疼痛评估情况等；每4周复查CA19-9、CEA等肿瘤标志物。每周期治疗后观察不良反应。分别于治疗前、治疗2周期后、4周期后进行影像学检查、病变评估。治疗后跟踪调查患者生存时间，每1个月电话或信件随访1次，直至患者死亡。

治疗前后参考影像、CA19-9、CEA检测结果等评价疗效。近期疗效按实体瘤疗效评估标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)。治疗后4～6周，行CT影像扫描，根据影像学资料评判治疗效果为：CR：全部靶病灶消失，维持4周以上；PR：靶病灶最长径之和与基线比较，至少减少30%；PD: 靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较，增加20%，或出现一个或多个新病灶；NC：介于PR和SD之间。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+NC计算疾病控制率。

临床受益反应:凡符合下列任一项指标(持续4周以上)，并无任一项恶化者，定义为临床受益者。1)疼痛强度减轻≥50%；2)镇痛药物用量减少≥50%；3)体力状况按KPS评分标准改善≥20分；4)若疼痛程度及体力状况均稳定，则非体液滞留的体质量增加≥7%。对于治疗前不用镇痛药的疼痛患者，如治疗后疼痛完全缓解，可认为符合上述条件。

疼痛疗效评估：采用数字评估法评估，共分5度。

不良反应评估：化疗不良反应，按WHO标准判断，本研究重点观察患者的血液学毒性和胃肠道反应。由研究者每天询问，检查和记录临床症状和体征，化疗开始后第1周查2次实验室检验指标，此后每周1次。

2 结果

2.12组近期疗效比较治疗组近期疗效显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.22组临床受益反应比较治疗组临床受益反应优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床受益反应比较 n

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.32组不良反应比较治疗组不良反应有其独特性，但2组不良反应总体比较差异无统计学意义(P>0.05)。除常见骨髓抑制，胃肠道反应，肝、肾功能损害等，还特别监测心肌酶谱、血压变化、出血危险等。治疗组3例和对照组1例出现心肌酶升高，发生率分别为10.0%和6.7%，给予二磷酸果糖对症处理，均降至正常，除原有血压偏高者外，治疗组2例和对照组2例出现高血压，发生率均为6.7%，经对症处理，血压降至正常。治疗组有肝功能一过性损害，但均未见不可逆肝功能损害，对照组未见明显肝功能损害，2组均未见明显肾功能损害。治疗组5例和对照组6例出现鼻出血，发生率分别为16.7%和20.0%，均为Ⅰ度，简单对症后或自行止血。2组均未见其他出血特别是治疗组行TACE后给予贝伐单抗未见穿刺口及其他部位异常出血现象。2组胃肠道反应和骨髓抑制发生率均为100.0%。见表3。

表3 2组主要不良反应 n

3 讨论

近年来，针对结直肠癌肝转移患者临床上开展了积极的综合治疗，主要目的是使部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统综合治疗后可以手术切除[9]，以提高此类患者的手术切除率及生存率，同时临床实践表明综合治疗也可提高最终不能手术的结直肠癌肝转移患者的生活质量及延长生存时间。不可切除结直肠癌肝转移患者的综合治疗主要包括全身化疗、局部介入栓塞化疗、分子靶向药物治疗、局部放疗、射频消融、无水酒精注射等，其中全身和介入化疗、分子靶向药物治疗居主导地位。临床上对于晚期结直肠癌的全身化疗药物包括氟尿嘧啶类药物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨等)、伊立替康、奥沙利铂等，其中选取单药(除奥沙利铂)、两药乃至三药的组合均有所尝试，目标在于高效低毒。近年来国内外多推荐以FOLFOX4或口服卡培他滨方案为中晚期结直肠癌化疗方案，其有效率都在30%左右，但对于肝内转移灶很难达到完全缓解。在结直肠癌肝转移的治疗中加入分子靶向药物(代表药物有贝伐单抗、西妥昔单抗等)，其有效性已得到广泛的证实，贝伐单抗联合卡培他滨、奥沙利铂(或伊立替康)，贝伐单抗加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙等治疗不可切除结直肠癌肝转移在提高患者的手术切除率，提高生存效益、中位生存时间和局部缓解率等方面取得了令人瞩目的效果。化疗联合靶向分子药物治疗提高肝转移灶切除率的前景广阔。肝脏转移性肿瘤的经导管介入治疗是非外科切除治疗中效果最好的方法之一，减少肿瘤负荷效果明显，但单独肝脏血管介入对于转移性肝癌疗效总体有限，通过反复介入达到肿瘤完全灭活的比例很低，介入术后VEGF高表达，VEGF启动血管生成促进肿瘤生长，肿瘤新生血管、侧枝循环形成，血管附近残存肿瘤细胞、内皮细胞增生活跃，从而影响介入疗效，而抗血管生成治疗有利于改变这一病理变化[10-12]。贝伐单抗可通过精确抑制VEGF来持续抑制肿瘤的生长和转移。因此，贝伐单抗与肿瘤的TACE治疗联合应用，理论上可以加强TACE的治疗效果。总体来说全身化疗、靶向药物、TACE三者从机制分析并通过临床实践证实都对结直肠癌肝转移治疗有益，但各自单独使用都有其局限和不足之处。

本研究创新性将全身化疗、靶向药物、TACE治疗相结合，在充分考虑高效低毒的前提下，目的在于取得化疗全身抗肿瘤、TACE局部控制肿瘤和贝伐单抗抗肿瘤新生血管持续抑制肿瘤的协同作用。通过临床实践中的对比观察，治疗组的近期疗效显著优于对照组,临床受益反应优于对照组，不良反应有其独特性但总体不大于对照组。本研究牢牢把握了现代肿瘤治疗通过多学科合作团体开展积极的综合治疗这一热点，取得了提高此类患者的治疗效果、改善生活质量，延长生存时间的效果，值得临床推广使用。