桂枝芍药知母汤治疗类风湿关节炎疗效及安全性的Meta分析

赵文甲 刘 维 吴沅皞

(天津中医药大学研究生院，天津 300192)

RA在古代医学书目中没有对应的疾病名称，然而有和RA相似的病情记录。根据RA的病情特征，多对应中医的“痹症”、“尪痹”范畴〔4〕。医圣张仲景首次以“历节病”定名RA，认为这种疾病是一种不同于一般的持久性痹证，主要表现是“少阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相搏，即疼痛如掣〔2〕。”中医治疗RA与现代医学相比有一定优势，如较安全、副作用少，对胃肠刺激小，价廉而疗效高。现有较多临床报道〔5～7〕指出桂枝芍药知母汤治疗RA可减轻关节疼痛症状并延缓关节破坏畸形的发生。

本研究采用Cochrane系统评价的原理，将多个桂枝芍药知母汤治疗RA的随机对照试验(RCT)纳入分析，综合评估治疗的效果和安全性，以期为临床应用提供客观真实的依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)研究类型：选择国内外公开发表的桂枝芍药知母汤治疗RA的RCT。按Cochrane常例，不限定是否采取盲法。语种限制在中、英文。(2)研究对象：RA患者，诊断标准参照1987年美国风湿病学会(ACR)提出的类风湿关节炎分类标准〔8〕，患者的病程、病例来源不限。 (3)干预措施：试验组患者口服桂枝白芍知母汤或口服加减方，对照组患者口服治疗RA的常规西药。(4)结局指标：①疗效指标,主要指标为总有效率、关节肿胀数目、关节压痛数目、晨僵时间，次要指标为红细胞沉降率(ESR)、C 反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)等；②安全性指标,不良反应发生率。

1.2排除标准 (1)资料不全；(2)重复及综述、会议论文、专家经验、机制阐述等非RCT研究；(3)RA患者并发严重脏器功能障碍；(4)动物实验、药理学或药代实验；(5)无随机对照。

1.3检索策略 以“类风湿”或“类风湿关节炎”或“历节”或“尪痹”或“顽痹”或“痹症”加“桂枝芍药知母汤”或“桂芍知母汤”为关键词计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)，中国期刊全文数据库(CNKI)，中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文数据库等中文数据库；以“rheumatoid”或“rheumatoid arthritis”或“RA”或“joint running”或“lame impediment”或“obstinate arthralgia”或“arthromyodynia”加“Cinnamon Twig，Peony，Anemarrhena Decoction”或“Ramulus Cinnamomi，Paeoniae and Anemarrhenae Decoction”或“Guizhishaoyaozhimu decoction”或“Guishao Zhimu Decoction”检索PubMed，EMbase，Cochrane library、ISI Web of Science等英文数据库。检索时限都是建库至2017年6月。追索纳入研究的参考文献，如果出现论文数据不全或为查清论文全文可打电话或发邮件尝试联系作者，人工检索在研的临床试验目录及尚未录用的灰色文献(会议文献、学位论文)。以CBM为例，检索策略为：

#1类风湿

#2类风湿关节炎

#3历节

#4尪痹

#5顽痹

#6痹症

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

4.7 对农残监控范围划重点 对田间、烤房群、收购点烟叶使用烟草农残快速检测试纸条，及时进行监控。发现农药残留超限时，技术员应对其进行重点监控，通过严禁再施药，指导其延长采烤时间等方法进行控制。结合技术中心实验室随机抽检检测数据，找出易超限区域及农药品种，对该区域、该品种农药进行重点监控。

#8桂枝芍药知母汤

#9桂芍知母汤

#10 #8 OR #9

#11 #7 AND#10

1.4纳入文献的筛选及数据提取 按照本研究的纳入、排除标准对检出论文进行筛查，之后对符合标准的论文提取数据。若出现同一临床观察被不同论文、杂志多次刊载，采取最详细的论文作为统计来源。数据提取主要包含RA患者的基线内容、干预方法、测量指标、治疗时间、有无随访、生成随机序列方法、分配隐藏方式等。连续性变量提取疗前、疗后数据，并计算两者的差值和标准差。两名研究成员背靠背独立进行文献筛查及资料提取，之后交叉核对，如有分歧由第三者协助判断。

1.5纳入文献的方法学质量评价 由两名研究者独立采用Handbook5.1.0〔9〕推荐使用的质量评价标准偏倚风险评估工具并使用修改后的Jadad量表〔10〕(1～3分视为低质量，4～7分视为高质量)评价纳入文献的方法学质量及文献数据，而后由这两位评价者交叉核对质量评估结果，对有异议而难以确定者采用协商或由第三位评价者协助判断。其中，偏倚风险评估工具评价条目包括：(1)生成随机序列方法；(2)隐蔽分组；(3)对患者或医师是否采用盲法；(4)对结果测量及分析人员是否采用盲法；(5)不完整资料；(6)选择性报告结果；(7)其他偏倚来源。针对上述条目采用“是”(低度偏倚风险)、“否”(高度偏倚风险)、“不清楚”(缺乏足够信息或偏倚情况不确定)的评价。

1.6统计分析 采用 Cochrane 协作组织研制的 Review Manager5.3软件,二分类变量使用相对危险度 (RR) 作为疗效指标分析的统计量，连续性变量使用均数差(MD)或加权均数差(WMD)，并给出95%可信区间(CI) 。采用χ2检验对试验结果进行检验，若异质性检验结果无统计学意义(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行效应合并计算；若异质性检验结果存在统计学意义(P≤0.05，I2≥50%)，使用随机效应模型合并计算，同时谨慎解释分析结论。因其他原因导致数据不能合并分析时采用描述性分析。敏感性分析：对纳入研究合并效应量的影响程度和结果的可靠性进行分析。发表偏倚分析：描绘漏斗图，观测其分布形态规则，判断是否存在潜在发表偏倚。

2 结 果

2.1纳入研究的一般情况 电子数据库查出232篇论文，采用Note Express 软件查重筛除重复论文80篇，阅读题目及摘要筛除99篇，然后阅读全文筛除44 篇，必要时使用电话或邮件联系作者后，最终纳入9篇文献〔11～19〕，文献检索流程见图1。共计病例总数为771例，治疗组384例、对照组387例，治疗组均采用桂枝芍药知母汤加减，纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入研究的主要特征

T：治疗组；C：对照组；结局指标：(1)有效率，(2)关节肿胀数目，(3)关节压痛数目，(4)晨僵时间，(5)类风湿因子(RF)，(6)红细胞沉降率(ESR)，(7)C反应蛋白(CRP)

2.2纳入研究的风险评价 纳入文献中，有2个研究〔13，14〕采用随机数字表法，其余仅提及随机字样。 9个研究均未提及盲法，未清楚交待分配隐藏，影响了对选择性偏倚的评估，导致证据强度下降。仅有1项研究〔15〕报道了退出情况，但未使用意向治疗分析(ITT分析)；研究均无选择性报道结果。被纳入的试验中，全部进行了试验前的基线比较，但有较多文献〔11，15～19〕存在方法学或描述报道等缺陷。所有被纳入的文献仅提及“随机”字样，但具体方法并未进行详细描述。数据结果均完整，不清楚有无其他偏倚。Jadad评分见表1。采用Cochrane协作网的风险偏倚评估工具绘制偏倚风险图，见图2。

2.3Meta分析结果

图1 文献检索流程

图2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.1主要结局指标

2.3.1.1总有效率分析 9篇研究文献〔11～19〕均报道了总有效率，异质性检验P=0.51，I2=0%，无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果RR值为1.18，95%CI为1.11～1.25，差异有统计学意义(Z=5.51，P<0.000 01)，见图3。结果显示，桂枝芍药知母汤总有效率优于对照组。

图3 两组总有效率比较

2.3.1.2关节肿胀数目 4篇研究文献〔11～13，19〕报道了关节肿胀数目，异质性检验P=0.01，I2=72%，有较大异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果MD值为-1.85，95%CI为-2.64～-1.07，差异有统计学意义(Z=4.62，P<0.000 01)，见图4。结果显示，桂枝芍药知母汤在减少关节肿胀数目方面优于对照组。

2.3.1.3关节压痛数目 3篇研究文献〔12，13，18〕报道了关节压痛数目，异质性检验P=0.08，I2=61%，有较大异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果MD值为-1.86，95%CI为-2.52～-1.19，差异有统计学意义(Z=5.48，P<0.000 01)，见图5。结果显示，桂枝芍药知母汤在减少关节压痛数目方面优于对照组。

2.3.1.4晨僵时间 4篇研究文献〔11～13，19〕报道了晨僵时间，异质性检验P=0.002，I2=80%，有较大异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果MD值为-20.21，95%CI为-32.75～-7.67，差异有统计学意义(Z=3.16，P<0.01)，见图6。结果显示，桂枝芍药知母汤在减少晨僵时间方面优于对照组。

2.3.2次要结局指标

2.3.2.1RF 2篇研究文献〔13，19〕报道了RF，异质性检验P=0.000 6,I2=91%，有较大异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果MD值为-4.54，95%CI为-16.70～7.62，差异无统计学意义(Z=0.03，P=0.46)，见图7。结果显示，桂枝芍药知母汤改善RF方面与对照组相比无明显差异。

图4 两组关节肿胀数目比较

图5 两组关节压痛数比较

图6 两组晨僵时间比较

图7 两组RF比较

2.3.2.2ESR 5篇研究文献〔11～14，19〕报道了ESR，异质性检验P=0.003,I2=75%，有较大异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果MD值为-5.35，95%CI为-10.56～-0.15，差异有统计学意义(Z=2.02，P<0.05)，见图8。结果显示，桂枝芍药知母汤在改善ESR方面优于对照组。

2.3.2.3CRP 4篇研究文献〔11，12，14，19〕报道了CRP，异质性检验P=0.51,I2=0%，无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果MD值为-6.05，95%CI为-7.77～-4.33，差异有统计学意义(Z=6.90，P<0.000 01)，见图9。结果显示，桂枝芍药知母汤在改善CRP方面优于对照组。

2.3.3安全性指标 3篇研究文献〔12，13，19〕报道了治疗后不良反应发生情况，异质性检验P=0.25,I2=28%，异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果RR值为0.13，95%CI为0.05～0.36，差异有统计学意义(Z=3.89，P<0.000 01)，见图10。结果显示，桂枝芍药知母汤在不良反应发生率方面优于对照组。

图8 两组ESR比较

图9 两组CRP比较

图10 两组不良反应发生率比较

2.4敏感性分析 采用依次去除其中1个试验后再重新统计的方法对Meta 分析结果进行敏感性分析，所有RCT在依次去除之前或之后分析结果并没有显著性差异，说明分析结果比较稳定。

2.5发表性偏倚 漏斗图大致对称(图11)，表明可能存在发表偏倚。原因可能为阴性结果的试验未发表；也可能与对照组观察的药物应用和疗程不同及部分试验样本量偏小有关。

图11 桂枝芍药知母汤治疗RA总有效率倒漏斗图

3 讨 论

本次Meta分析共纳入9个RCT，结果表明：应用桂枝芍药知母汤治疗RA较单纯的西药治疗疗效较好，分别在总有效率及改善RA患者关节肿胀、压痛数、晨僵时间及炎性指标ESR、CRP等方面较对照组有明显优势，表明其治疗RA疗效肯定。但本次Meta分析纳入的文献评分较低，且样本量偏少，影响了本研究结论对于临床治疗RA提供依据的可靠性。应用桂枝芍药知母汤治疗RA的疗效仍需大样本、多中心的RCT加以验证。

本次Meta分析的局限性：(1)纳入的文献质量一般，评分偏低(修改的Jadad评分均≤3分)。(2)相关研究数量较少，样本量不多，未能进行亚组分析，仍存在欠缺随访等问题，远期疗效及复发情况有待进一步了解。(3)干预措施不一致。本次Meta分析纳入的文献治疗组均采用桂枝芍药知母汤治疗，但仍有根据临床经验随症加减的中药，导致干预措施具有一定的差异。(4)纳入文献数量有限，令文献结果的可信度下降，影响了Meta分析结果的具体应用。(5)对纳入文献的倒漏斗图分析显示：漏斗图基本虽基本对称，但发表性偏倚仍存在，因此应该加强灰色文献的检索并进一步加入高水平的文献分析。

RA是一种自身免疫性炎性疾病，至今尚未确定明确的病因。RA病理表现主要为滑膜炎及血管炎，起病多为逐渐加重的慢性过程；临床主要特征为对称性、进行性多关节炎及关节外表现，晚期致残率较高，可影响患者的生活及工作。其治疗目的主要为减轻关节炎症反应，缓解临床症状，减慢关节退变，控制疾病的发展及骨质破坏，维持关节和肌肉的功能，提高患者的生活质量。

RA归属于中医“痹症”、“尪痹”等范畴。其发病以正气亏虚为本，外邪侵袭为诱因。RA患者寒热错杂之证较为常见，多因疾病日久迁延，令风寒湿邪入里化热，或因其他痹症失治、误治演化，而出现寒热并存之象。桂枝芍药知母汤出于《金匮要略》，功可温阳除湿、益气清热，是应用于RA患者的经典方。其中桂枝、附子可温经通阳散邪，麻黄、防风能发表散寒祛风，白术益气燥湿除痹，白芍、知母养阴清热，干姜、甘草温中和胃。诸药合用，温阳而伤阴，清热而不伤正，可扶正驱邪、寒热兼顾，令经脉温通、营卫调和。

现代药理研究亦证明，桂枝芍药知母汤具有较强的调节免疫、消炎镇痛等作用，可减少致痛因子产生，抑制炎症细胞因子，诱导细胞凋亡，调节T细胞功能，抑制破骨细胞活化〔20〕。但是其与常规西药相比是否能在远期改善RA患者关节症状、降低骨质破坏，仍需在以后的临床工作中有更多的同行进行随机、双盲，特别是大样本、多中心的关于RA的临床研究。并且在今后的工作中，需要在中西医理论体系的指导下，应用规范的治疗方法及公认、可靠的疗效标准，将更多的高评分、高质量的文献加入其中，获得更加精确、严谨的数据，以客观评价桂枝芍药知母汤治疗RA的临床效果，为临床治疗RA提供更好的科学依据。