温经通络方治疗寒凝血瘀型膝骨关节炎的临床疗效及对血清炎性因子表达的影响

唐 芳 周 静 陈琳英 卢向阳 兰维娅 李 宇

(贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科，贵州 贵阳 550001)

膝骨关节炎(KOA)是一种以关节软骨丢失、软骨下骨硬化、骨赘形成为主要病理表现的慢性进行性骨关节病，老年人及肥胖患者为高发人群〔1〕，临床上主要表现为疼痛、肿胀、弹响、积液，甚至关节僵硬、畸形等。迄今为止，KOA没有特异性治疗方法，临床上多采用口服消炎镇痛药、理疗、关节腔内注射等方法缓解症状，改善关节功能，后期控制不佳可能采用手术治疗，但关节损伤很难逆转，且存在病情进展反复、手术治疗费用高等难题。

KOA属中医的“膝痹”、“痛痹”、“鹤膝风”等范畴。中医辨证治疗指导下的中药治疗具有一定的优势，在临床实践中我们体会到大多数KOA患者存在“寒凝血瘀”证候。温经通络方是课题组长期用于治疗骨痹的临床经验方，对改善KOA关节疼痛、改善关节功能等具有良好临床疗效，但是中药治疗KOA机制尚不清楚。目前研究表明，KOA的发病与机体炎症因子水平密切相关，炎症因子的释放可加快关节软骨的破坏〔2〕。因此，本研究拟观察温经通络方治疗寒凝血瘀型KOA的临床疗效及对炎症因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1对象 选取贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科住院部及门诊2015年1月至2017年1月诊断为KOA且经中医四诊辨证后契合寒凝血瘀型患者96例。采取随机数字表分配原则分为治疗组及对照组，每组48例。两组性别、年龄、体重指数(BMI)、病程、Kellgren-Lawrence(K-L)〔3〕分级比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组基本资料比较

1.1.2纳入标准 西医纳入标准：符合美国风湿病学会(ACR)关于KOA的分类诊断标准〔4〕，X线检查K-L分级符合Ⅰ～Ⅲ级者。中医纳入标准：参考《中药新药临床研究指导原则》〔5〕相关内容：主症：①膝关节刺痛、痛有定处且得温痛减，遇寒加重；②关节活动不利、活动后疼痛加剧；③部分有关节肿胀、僵硬。次症：①膝关节冷痛，夜晚加重；②舌：舌质紫暗，舌体或有瘀斑；③脉：脉细涩。满足主症2项、次症1项，或者满足主症1项、次症2项者纳入。患者均符合以上中、西医纳入标准，且近1个月内未予其他治疗，并在知情同意书上签字。

1.1.3排除标准 膝关节功能严重障碍，影像学检查提示严重关节畸形、骨质塌陷者；下肢骨折使关节不稳定或关节平台不平者，或已行膝关节手术者；合并心、肾、肝功能不全并影响到关节者；合并全身性感染性疾病或类风湿关节炎者；在治疗期间出现严重不适或其他因素导致不能完成临床实验者。

1.2治疗方法

1.2.1治疗组 温经通络方药物组成：桂枝10 g，白术15 g，独活10 g，木瓜10 g，当归6 g，大血藤15 g，透骨草15 g等，加水500 ml 浸泡半小时，煮沸半小时，取汁150 ml；再加水300 ml煎煮取汁150 ml，把两次煎取药液混合，分早、晚2次温服，4 w为1个疗程。

1.2.2对照组 口服骨力胶囊(贵州百灵企业集团制药股份公司，国药准字：Z20027661)每次3粒，每日3次，4 w为1个疗程。

治疗前测定相关指标，治疗1个疗程后对两组进行疗效评价和相关指标测定。

1.3观察指标

1.3.1疗效评价标准 根据《中药新药临床研究指导原则》〔5〕关于骨性关节炎的临床研究指导原则进行设定：临床控制：疼痛等症状消失，关节活动不受限，症状积分减少≥95%。显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限，症状积分减少≥70%但<95%。有效：疼痛等症状基本消失，关节活动轻度受限，症状积分减少≥30%但<70%。无效：疼痛等症状与关节活动改善不明显，症状积分减少<30%。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)×100%/总例数。

1.3.2疼痛评分 采取视觉模拟评分(VAS)，用一长10 cm的直线，从左到右标记数字0～10，0代表无疼痛，10代表最剧烈的疼痛。病人在这条直线上标出他此时疼痛程度对应的点，以该点对应的数值表示疼痛评分。

1.3.3KOA严重指数评分标准(ISOA)〔5〕ISOA分为综合疼痛或不适、最长行走能力、日常生活能力三项评分，能够客观评价患者的病情恢复情况，其中每部分最大得分为8分，共24分，分值越大代表病情越重。分级：轻度(1～4分)、中度(5～7分)、重度(8～10分)、很严重(11～13分)、极严重(14～24分)。

1.3.4实验室检查 抽取患者肘静脉血检测血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平，采用酶联免疫法检测，采用深圳市凯特生物医疗电子科技有限公司酶标仪(设备型号：YZB/粤0198-2012)，试剂盒由上海劲马生物科技有限公司提供，批号：JM1603230001。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0 软件，计量数据采取配对t检验，疗效对比采用χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗后治疗组临床控制7例(14.58%)，显效16例(33.33%)，有效15例(31.13%)，无效10例(20.83%)，总有效率79.17%；对照组临床控制3例(6.25%)，显效10例(20.83%)，有效19例(39.58%)，无效16例(33.33%)，总有效率66.67%。治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组治疗前后VAS比较 两组治疗前VAS比较差异无统计学意义(P>0.05)，表示两组患者具有可比性。治疗后组内比较VAS均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明两组治疗方式均能缓解疼痛，其中治疗组VAS较对照组前降低更明显(P<0.05)，提示治疗组效果更好，见表2。

表2 两组治疗前后VAS比较分，n=48)

与本组治疗前对比:1)P<0.05；与对照组相应时相点对比：2)P<0.05；下表同

2.3两组治疗前后ISOA比较 两组治疗前ISOA总分及各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示两组患者具有可比性。治疗后组内比较，ISOA总分及各项评分均降低(P<0.05)，说明两组治疗均有效。治疗后组间比较，治疗组疼痛或不适评分、ISOA总分降低更明显(P<0.05)，提示治疗组治疗效果更有优势，尤其在改善疼痛或不适方面，见表3。

2.4两组治疗前后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较。两组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显低于治疗前(P<0.05)；且治疗后治疗组的IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后ISOA比较分，n=48)

表4 两组治疗前后IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较

2.5两组安全性指标比较 两组治疗前后均予血常规、尿常规、心电图、肝肾功能检查，结果均无异常，未见明显毒副作用。治疗组治疗期间均未见全身不适，对照组有1例出现轻度腹胀、反酸不适，服用质子泵抑制剂后症状缓解，余未见明显不良反应。说明两组药物安全性高。

3 讨 论

KOA是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性骨关节疾病，发病原因很多，主要与年龄、性别、肥胖、创伤及炎症等因素密切相关〔6〕。流行病学调查提示，骨关节炎的患病率在不同地区存在差异，但总体均呈增长趋势〔7〕。寻求更有优势的治疗方法也是需要解决的问题。

KOA属中医的“膝痹”、“痛痹”、“鹤膝风”等范畴。《黄帝内经》最早提出致病因素：“风寒湿三气杂至合而为痹也”，指出外邪致痹的作用。寒湿之邪侵袭机体，经络不通，血气不行，蓄积骨节，加之KOA多发生于老年人，脏腑功能渐弱，肝肾亏虚，筋骨失养，故见关节疼痛，部位固定，得温痛减。KOA的发生除与“寒湿”有关外，尚与瘀血有直接关系，也就是说瘀血是KOA发病的又一重要因素。寒凝血瘀型KOA本质上属“本虚标实”。本研究中温经通络方系贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科经验效方，方中以桂枝为君，结合独活、白术温经散寒、除湿通络，佐以木瓜舒经通络、缓解止痛，当归、大血藤补血活血、横通肢节，民族中药透骨草具有祛风除湿、活血止痛之效，主要用于风寒痹痛，疮疡肿痛，筋骨屈伸不利等证〔8〕，作为引药深入筋骨、关节，使药性直达病所，全方共凑温经通络、祛湿散寒、活血化瘀止痛之效。现代研究显示，桂枝、白术具有显著镇痛解痉、抗炎作用〔9，10〕，独活、透骨草、木瓜、大血藤虽有效成分不同，但均具有消炎、杀菌、抗氧化、抗肿瘤和调节机体免疫力等功效〔11～17〕。KOA主要病理变化是软骨细胞、软骨下骨及细胞外基质之间代谢失衡，这种失衡多因炎性细胞因子改变了上述三种结构的代谢平衡，从而导致关节软骨丢失、关节功能改变。

据报道，炎性因子含量增加会导致膝关节滑膜炎性反应，导致关节软骨破坏，增加膝关节炎性损伤〔18〕。也有研究表明IL-1β是诱发KOA的重要原因，表明炎性因子可能与KOA的发生有很大的相关性〔19〕。目前已有研究证明中医药能够有效调节部分细胞因子的表达〔20〕。因此对KOA患者血清中炎性细胞因子的研究已成为热点之一。

本研究表明，温经通络方、骨力胶囊口服均可有效减轻KOA患者的疼痛，改善患者的生活质量，但温经通络方效果更加明显；但两组在改善最长行走能力、日常生活能力方面无明显区别，可能是疗程较短等原因所致，对此，后期可通过延长治疗时间进一步研究温经通络方的改善效果。

综上所述，温经通络方、骨力胶囊均可恢复膝关节功能，温经通络方治疗效果优于骨力胶囊，且在临床症状缓解的同时伴随血清中炎性因子水平降低，考虑温经通络方可能通过调控血清中炎性因子改善KOA患者的症状，这也为KOA的治疗提供了思路，在今后的研究中可以通过分子生物学方法进一步解释温经通络方治疗KOA的具体机制。